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1、-摘要本文介绍了N-叔丁氧羰基哌嗪，它是属于哌嗪类单取代化合物。此类药物与传统有机药物相比较具有高效的药理活性。在有机合成中，作为活泼的医药中间体，可进一步合成许多类型的有机化合物。具有很强的研究意义。N-叔丁氧羰基哌嗪合成是由哌嗪出发，与冰醋酸发生成盐反响，无水乙醇作为溶剂，再参加二碳酸二叔丁酯通过酰化反响得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品。在反响过程中需要严格控制pH值和温度，以此来减少副产物的生成。后处理中，以乙酸乙酯为萃取剂，除去未反响的原料与其他杂质。最后得到合格的N-叔丁氧羰基哌嗪产品。经实验过程分析，实验数据验证。得出N-叔丁氧羰基哌嗪的一些物化性质，可以看出此工艺具有一定的可行性，产品
2、质量稳定，优于其它工艺路线。有着广阔的市场效益和经济利润。关键词：N-叔丁氧羰基哌嗪；哌嗪；二碳酸二叔丁酯；医药中间体；AbstractThis article describes the N-tert-buto*ycarbonyl piperazine, it belongs to a single substituted piperazine compounds. These drugs compared with traditional organic drugs with high pharmacological activity. In organic synthesis, as t
3、he active pharmaceutical intermediates, further synthesis of many types of organic compounds. Research has a strong meaning. N-tert-buto*ycarbonyl piperazine piperazine synthesized by starting with the acetic acid salt reaction occurs, anhydrous ethanol as solvent, then add the second di-tert-butyl
4、carbonate obtained by acylation of N-tert-buto*ycarbonyl piperazine crude. In the reaction process, the need for strict control of pH value and temperature, in order to reduce the by-product formation. After treatment with ethyl acetate as e*tracting agent to remove unreacted raw materials, isomers
5、and by-products and other impurities. Finally, access to qualified N-Boc piperazine-based products. The e*perimental process analysis, e*perimental data. Obtained N-tert-buto*ycarbonyl piperazine some of the physical and chemical properties, can be seen that this process is feasible, stable product
6、quality, better than the other process routes. Has a broad market efficiency and economic profit.Key words: N-tert-buto*ycarbonyl piperazine; piperazine; two-di-tert butyl carbonate; pharmaceutical intermediates;. z.-目录第一章前言11.1哌嗪单取代化合物用途及市场消费状况1用途1市场消费状况1市场前景11.2哌嗪单取代化合物的合成方法及现况1主要合成方法11.2.2 现状11.3
7、N-叔丁氧羰基哌嗪工艺合成路线1哌嗪乙酸的合成11.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成11.4本课题研究目的及意义11.5 N-叔丁氧羰基哌嗪选题依据11.5.1 N-叔丁氧羰基哌嗪简介1常见哌嗪类单取代化合物的工艺路线1第二章实验局部12.1实验原理1哌嗪乙酸的合成12.1.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成12.2实验仪器与试剂1实验仪器1实验试剂12.3实验步骤及现象1哌嗪乙酸的合成12.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成1后处理12.4分析方法1纸层析法分析原理1熔点测定的原理1第三章实验结果与讨论13.1实验结果1原料投料量：1产品量：13.2实验结果分析1反响时间对产率的影响1反响温度对产率
8、的影响1其他有利于反响的条件13.3试剂的选择1溶剂的选择依据：1冰醋酸1第四章结论1致谢错误！未定义书签。参考文献1. z.-第一章前言N-叔丁氧羰基哌嗪属于哌嗪类单取代化合物。哌嗪单取代化合物由于其特殊的构造成为众多药物合成中的关键中间体。因此，合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。1.1哌嗪单取代化合物用途及市场消费状况用途哌嗪及其单取代化合物是一类非常重要化工原料和医药中间体，广泛应用于镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药物等领域。哌嗪及其衍生物是这些药物合成的主要原料。1) 镇咳药左羟基丙哌嗪左羟基丙哌嗪(1evodropropizine)全称(4-苯基-1-哌
9、嗪基)-丙二醇，是由意大利Dompe公司开发的镇咳药，于1988年首次上市1。它是当时世界上唯-上市的手性镇咳药，无一般镇咳药的中枢镇静作用，无依赖性，平安性好，临床使用结果说明优于目前国内的镇咳药。2) 抗过敏药盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪(Cetirizine Hydrochlori-de)化学名为()2-2-4-(4- 氯苯基)苯甲基1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐，由比利时UCB公司开发，于1987年上市。它具有多种抗过敏作用，主要用于治疗呼吸道、皮肤和眼睛的过敏性疾病，包括季节性过敏性鼻炎、非季节性变应性枯草热、眼睛过敏时的结膜炎以及哮喘2、3。3) 抗精神病类药物癸氟奋乃静、三氟拉嗪、哌拉
10、西林4) 哌嗪类抗菌药物环丙沙星、洛美沙星、哌拉西林、利福平、伊曲康唑(1traconzole)和沙帕康唑(Saperoonazole)。5) 其他药物雷诺嗪、硫乙哌丙嗪(Thiethyl perazine)、乙胺嗪(Diethylcarbamazine)市场消费状况全球药品市场的规模从1970年的 1217 .7亿美元，上升至2001年的4300亿美元，在1996 -1999年间世界药品市场约增长5.5，2005年将到达5400亿美元。医药化学品的分子构造一般比较复杂，合成步骤也多。最近在国外开发一些高效、性能好的医药新品种中，大都引入了杂环构造，其生物活性或性能明显提高。主要杂环有咪唑、噻
11、唑、三唑、吡啶、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它们的一些衍生物。由此得出，全球药品市场对杂环化合物具有一定的需求。目前，国内对哌嗪类的需求量将到达4000t左右，年进口量高达3000t左右。随着我国参加WTO，2002一2007年国内诺氟沙星、环丙沙星和利福平的大量出口，据不完全统计，3种药物的出口量年增长率在30%以上，而且未来几年出口前景更加看好。我国已经成为世界氟喹诺酮类药物的生产基地，许多新产品源源不断地被开发与生产，目前己经投入生产的还有氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、蕙氟沙星、芦氟沙星、左旋氧氟沙星等，另外一些新型的氟喹诺酮类药物如培氟沙星、托氟沙星、司氟沙星、巴罗沙星、二氟沙星、斯
12、帕沙星等也在开发之中6。这些药物许多品种是以哌嗪或其衍生物为原料合成的，另外直接以哌嗪为原料可以合成多种新药，如抗高血压药物特拉唑嗪、镇咳药物依普拉酮和齐培丙醇、抗精神病药物哌泊溴烷、抗组胺药物依普罗醇等市场前景九五和十五期间我国新型喹诺酮类药物，特别是氟哌酸和吡哌酸生产开展迅速，对哌嗪类的需求量大幅增加。2000年我国哌嗪类的总消费量约为2600t5，其中氟哌酸对哌嗪类的消费量约1000t,吡哌酸消费量800t，磷酸哌嗪和利福平等消费量约400t；医药行业共消费哌嗪类约2200t左右。橡胶促进剂对哌嗪类的消费量约300t；其他方面消费量约100t。我国现有氟哌酸和吡哌酸生产企业近五十家4，预
13、计今后氟哌酸年生产能力约为2000t吡哌酸生产能力约1600t，因此预计我国医药行业对哌嗪类的年需求量将到达3500t以上。此外随着我国精细化工的迅速开展，哌嗪类在其他领域的应用将会得到不断的拓展，特别是合成树脂、外表活性剂、橡胶硫化促进剂、抗氧化剂等领域对哌嗪类的需求增长速度较快。1.2哌嗪单取代化合物的合成方法及现况主要合成方法1)烷基哌嗪类单取代化合物；哌嗪的烷基化反响中，由于是连串反响，所得物同时有单取代、双取代及反响原料的混合物。为了获得高收率的N-单烷基化产物，应当对原料配比、反响时间、反响温度、参加催化剂的种类等反响条件进展优化。国内N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪的合成主要以哌嗪为原
14、料，进展氮烷基化反响来得到，但原料哌嗪的价格高造成生产本钱较高，与国外竞争没有优势。而醇的催化胺化平台技术，以N-甲基(乙基)-N-13-羟乙基乙二胺为原料，可以高选择性的合成N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪，在本钱上具有很大优势。2)苯基哌嗪类单取代化合物；N-苯基哌嗪是合成低毒中枢性非成瘾性镇咳药1-苯基-4-(2，3-二羟基丙基)哌嗪，和高效低毒、口服有效的广谱抗体表及体内真菌药物1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的重要中间体。主要合成方法是以苯胺与二乙醇胺为原料，在浓盐酸及少量三氧化二铝催化作用下，发生缩合反响，得到苯基哌嗪。该法原料易得，操作简单，工业化可行性大。用于合成无取代基的苯基哌
15、嗪的合成。3)酰基哌嗪类单取代化合物的。由于哌嗪有两个活性一样的氨基，采用一般的酰化方法进展酰化反响，就会得到较多的双酰化哌嗪副产物。所以，N-单酰基哌嗪的合成关键是如何减少双酰化物的生成。pH值、溶剂、温度是单酰化反响的主要影响因素。通常采用的是先保护一个氨基后再酰化和脱保护的方法，如甲酰基保护法、乙氧基保护法以及成盐保护法等。1.2.2 现状哌嗪及其衍生物的医学药物开发时间并不长，短短几年里，已经有十几种新药相继问世。国外对含哌嗪环的化合物的合成以及医学上的应用比较早。目前，国外的各大医药公司、新药研发机构、高校科研机构越来越重视这一系列化合物的研发，已经研发了数百种用于临床实验的含哌嗪环的化合物，其中合成的新药开发占每年全球上市新药的257。我国在这一工程上起步较晚，目前的研发过程多数以国外的药物为根底，通过改变现有药物的构造而到达开发新功能，提高药效。其中，中国药科大学、郑州大学等几所高
