1第十六章固体分散体的制备技术 2内容提要o 固体分散体制备技术通过将药物高度分散于载体中，从而提高难溶性药物溶出速度和生物利用度的有效方法之一3内容要求o 掌握固体分散体的概念及特点；o 掌握固体分散体的类型；o 掌握固体分散体的速释原理4第一节 概述 o 固体分散技术(solid dispersion)是将药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质o 固体分散技术的特点：提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度o 药物高度分散是以分子、微晶或无定形状态分散在载体材料中呈固体分散体o 固体分散体是一种制剂中间体，添加适宜的辅料可进一步制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸等5o 将难溶性药物高度分散在水溶性载体材料中，可改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度o 将药物高度分散在难溶性或肠溶性载体材料中，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用固体分散体的特点存在的问题：o 载药量小o 物理稳定性差o 工业化生产困难6第二节 常用载体材料o 载体材料应具备的条件：n 无毒、无刺激性；n 化学稳定性良好，不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性和含量测定；n 能够维持药物的最佳分散状态；n 具有适宜的理化性质，易于制备固体分散体；n 廉价易得。
o 常用载体材料可分为：水溶性、难溶性和肠溶性材料7难溶性载体材料肠溶性载体材料常用固体分散体载体材料水溶性载体材料8（一）水溶性载体材料o 聚乙二醇类o 聚维酮类o 表面活性剂类o 有机酸类o 糖类与多元醇类o 纤维素衍生物91聚乙二醇类o 具有良好的水溶性（1213），亦能溶于多种有机溶剂o 它们的熔点低（55-65），毒性较小化学性质稳定（但180以上分解），能与多种药物配伍o 可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集最常用的PEG4000和PEG6000o 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体102聚维酮类o 聚维酮（PVP）为无定形高分子，熔点较高，对热稳定，易溶于水和多种有机溶剂常采用溶剂法制备固体分散物o PVP对许多药物有较强的抑晶作用o 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶o 常用PVP规格：K15、K30、K90113表面活性剂类o 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是熔点低，可溶于水或多种有机溶剂，载药量大o 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。
o 常用有：泊洛沙姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类等124有机酸类o 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等o 有机酸类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂o 抑制药物结晶的能力较弱o 本类不适用于对酸敏感的药物135糖类与多元醇类o 水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体o 适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳o 常用糖类有：壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等；o 常用醇类有：甘露醇、山梨醇、木糖醇等熔点:165-168 C146纤维素衍生物o 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善15（二）难溶性载体材料p纤维素类p聚丙烯酸树脂类p脂质类161纤维素类 o 常用乙基纤维素（EC）o EC无毒，无药理活性是 一理想的不溶性载体材料o EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂o 含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性,有利于药物的高度分散o 作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化172聚丙烯酸树脂类o 此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括RL和RS）。
o 此类载体在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料o 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率18l 甲基丙烯酸胺酯I和甲基丙烯酸胺酯II(商品Eudragit RL和Eudragit RS)l 组成分别为丙烯酸乙酯：甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯= 30:60:10和30:65:5 聚丙烯酸树脂类193.脂质类o 脂质类常用的有硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯等脂质材料o 脂质类载体熔点低，常采用熔融法制备o 脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放o 可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果20（三）肠溶性载体材料p 纤维素类p 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）p 羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）p 丙烯酸树脂类p Eudragit L-100及 Eudragit S-100 21固体分散体制备原理分为：n 简单低共熔物（eutectic mixture） n 固体溶液（solid solution）n 共沉淀物（copreciptate）第三节 固体分散体的速释原理和类型22（一）简单低共熔物o 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。
23（二）固体溶液o 固态溶液：药物溶解在熔融的载体中冷却固化而成，溶质以分子状态分散在固体载体中，形成均相体系o 固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果o 药物溶出速率由载体的溶出速率决定24（二）固态溶液o 按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液置换型填充型25（三）共沉淀物 o 是由药物与载体材料二者以恰当比例共溶解，除去溶剂共沉淀，形成共沉淀物o 药物多为高度分散的无定形态，产生比药物晶体更快的溶出速率o 常用的载体材料为多羟基化合物，如PVP、纤维素衍生物等2627固体分散体的速释原理28l 药物的高度分散有利于速释l 亲水性载体材料对药物溶出有促进作用固体分散体的速释原理29o 药物高度分散使药物有大的比表面积，有利于药物溶出溶出速率: 分子分散无定形分散微晶分散o 药物在固体分散体中所处的状态影响药物的溶解度溶解度：无定形态微晶态o 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散（一）药物的高度分散有利于速释Noyes-Whitney方程：dC/dt=KS (CS-C)30o 药物分散于载体材料中的状态与药物的相对含量有关。
一）药物的高度分散有利于速释31p 载体材料可提高药物的可润湿性p 载体材料保证药物的高度分散性p 载体材料对药物有抑晶作用p 载体材料可增溶药物（二）载体材料对药物溶出的促进作用32（1）载体材料可提高药物的可润湿性p 药物周围被可溶性载体材料包围时，使难溶性药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高 （二）载体材料对药物溶出的促进作用33（2）载体材料保证药物的高度分散性n 高度分散的药物被足够的载体材料分子包围，使药物分子不易形成聚集体，故保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与吸收 （二）载体材料对药物溶出的促进作用34（3）载体材料对药物有抑晶作用n 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材料中，得共沉淀（4）载体材料提高药物溶解度n 亲水载体PVP、PEG等对药物有一定增溶能力二）载体材料对药物溶出的促进作用35适当的载体恰当的药物与载体的比例提高药物在水中溶出度，提高药物的生物利用度 释药速率理想固体分散体尼莫地平不溶于水PEG 6000亲水性载体固体分散体片剂36o 药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。
o 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢固体分散体的缓释原理37o 固体分散体的类型可因不同载体材料不同；o 固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关第四节 固体分散体的制备38第四节 固体分散体的制备p 熔融法p 溶剂法p 机械分散法39（一）熔融法药物载体混合熔融搅拌骤冷倾倒固体分散体o 适用于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化40o 将要物与载体材料置于双螺旋挤出机内，靠双螺旋的作用将药物与载体混合、挤压，同时挤出机夹层加热作用使药物和载体软化、捏制而成固体分散体o 无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定一）熔融法热熔挤出41p也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸p常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。
一）熔融法滴丸42（二）溶剂法 o 常用的有机溶剂有氯仿、乙醇、丙酮等o 载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等o 本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物药物载体溶解去溶剂固体分散体43溶剂-熔融法o 药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合o 适用熔融法的载体材料均可采用o 除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好药物载体溶解熔融搅拌骤冷倾倒固体分散体混合44o 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体o 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等三）机械分散法45制备固体分散体的注意问题：n 适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%-20%液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，以达到高度分散的目的n 固体分散体在贮存过程中会逐渐老化-高度分散性削弱老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关46l 溶出速率测定l 热分析法l X射线衍射法l 红外光谱法l 拉曼光谱法l 核磁共振谱法第五节 固体分散体的物相鉴定 47（一）溶出速率测定o 将药物制成固体分散体后，其溶出速率加快。
o 例：双炔失碳酯（AD）与PVP的重量比为1：3 - 1：6时，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1：8时形成了共沉淀物，其20分钟时的溶出度比原药约大38倍48举例：罗非昔布/PVP K30 固体分散体溶出速率49（二）热分析法o 测量体系的热焓随温度变化的特征o 差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系o Tg,Tm50举例: DSC对固体分散体的鉴定 双炔失碳酯/PVP51（三）X射线衍射法o X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质o 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小o 物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变药物在固体分散体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失52举例：茶苯海明 /EC固体分散体XRD patterns of (a) DMH, (b) physical mixture, (c) EC, (d) 1:1 SD, (e) 1:3 SD, (f) 1:5 SD. 53（四）红外光谱法o 红外光谱法主要用于确定固体分散体中有。