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1、1第二十章 靶向制剂2内容提要o 靶向制剂有效地提高药物在靶点的浓度，达到最大限度发挥药效，降低毒副作用。（如抗肿瘤药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭正常细胞）3内容要求o 掌握靶向制剂的基本概念和类型；o 熟悉靶向递药原理。o 熟悉靶向制剂评价。4靶向制剂：又称靶向给药系统(targeting drug delivery system, TDDS)，指载体能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内特定结构的药物传递系统。优势：提高药效、降低毒副作用。Disease site 第一节 概 述5靶向制剂的发展历程l1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念lPaul E
2、hrlich病理和免疫学家（德国），1908年诺贝尔奖l化学疗法之父（founder of chemotherapy）l发现一些染料可以染上细菌而不染上正常组织细胞化学物质可以产生选择性的作用6靶向制剂的发展历程l1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念DRUGDRUGSIDE EFFECTSIDE EFFECTEFFECTThe Magic Bullet : drug selectively directed to their site of action Paul Ehrlich, 1906, Studies in immunity, Plenum press, New Y
3、ork7靶向制剂的发展历程l1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念l随着分子生物学、细胞生物学、材料科学的发展 -细胞水平、分子水平上了解药物的作用l20世纪70年代末开始，开始较全面地研究靶向制剂 -制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理l1993年，Florence AT创办“Journal of Drug Targeting -促进了靶向制剂的深入研究8靶向制剂的分类p 按靶标不同：一级靶向：以特定器官或组织为靶标二级靶向：以特定细胞为靶标三级靶向：以细胞内的特定细胞器为靶标p 按作用机制： 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂第二节 靶向制剂的体内作用
4、机制和分类9被动靶向制剂(passive targeting systems)：由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。 被动靶向的原理：循环系统生理因素+微粒自身性质n体内网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞（肝脏Kupffer细胞、肺部吞噬细胞和循环系统中的单核细胞等），可将一定大小的微粒作为异物而吞噬；（肝、脾等器官）n较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于某些部位。被动靶向制剂l 目前研究最多的被动靶向给药制剂是 Polymeric MicellesLiposomesnano-emulsionsNanoparticles被动靶向制剂11被动靶
5、向的影响因素o 循环系统生理特征o 制剂因素 - 微粒粒径 - 表面性质12循环系统生理特征药物体内分布：血液组织细胞n血流量大，血循环好的器官药物分布多（肝脏）。n毛细血管通透高，微粒容易通过（肝窦毛细血管壁有很多缺口）n淋巴循环：血流慢，毛细淋巴管存在组织间隙，细胞间有缺口通透性大。13n毛细血管通透高，微粒容易通过（肝窦毛细血管壁有很多缺口）循环系统生理特征14肿瘤部位循环系统与正常组织不同-Enhanced Permeability and Retention (EPR) effect 15巨噬细胞吞噬作用单核巨噬细胞对微粒的吞噬作用决定于n血浆中的某些特定蛋白 -即调理素(opson
6、ins)n巨噬细胞上的有关受体 微粒通过吸附调理素，被巨噬细胞识别，与巨噬细胞上受体结合，然后内吞或融合被巨噬细胞摄取。 16微粒表面性质的影响-电荷状况、亲水性o 亲水表面的微粒：不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于其它部位；o 疏水性表面微粒：则易被巨噬细胞吞噬而靶向于肝部。o 带负电荷微粒： zeta电位绝对值越大，易为肝网状内皮系统滞留而积集于肝；o 带正电荷微粒： 则易被肺部的毛细血管截留而靶向于肺部。 影响被动靶向性的制剂因素17微粒粒径的影响：n粒径：7um 肺毛细血管机械截留n 7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取n 100-200nm微粒被网状内皮系统巨噬细胞摄达肝 枯否细胞(Kup
7、ffer cel1)溶酶体中；n 50100nm微粒进入肝实质细胞中 n 50nm 透过肝脏内皮细胞/通过淋巴传递到脾和骨髓中 影响被动靶向性的制剂因素隐形化原理n常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。n隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。n隐形化原理：微粒表面亲水性修饰，引入空间位阻，防止被调理素调理而达到隐形效果。n常用亲水性修饰分子：PEG、poloxamer、Tween 80等，以物理或化学键合方式修饰。1819举例：阿霉素长循环脂质体o 阿霉素广谱抗肿瘤药，可抑制RNA 和
8、DNA的合成。o 心脏毒性：表现为心律失常。o 阿霉素脂质体降低其心脏毒性20主动靶向制剂 (active targeting systems)：药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用的制剂。主动靶向制剂l受体-配体：连接特定配体可与靶细胞的受体结合l抗体-抗原：连接单克隆抗体成为免疫纳米粒，与靶细胞抗原结合21例：多柔比星免疫纳米粒体l将抗人膀胱癌BIU-87的单克隆抗体BDI-1连接在多柔比星白蛋白纳米粒上，制备免疫纳米粒。l与非修饰制剂相比，显著增强对人膀胱癌BIU-87的杀伤作用。22l肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达l转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性YYYY例：柔红霉素靶向脂质体受体
9、介导的内吞作用Receptor-Mediated Endocytosis 靶向性配体Targeting Ligand Candidates转铁蛋白(Transferrin)叶酸(Folic acid)RGD(Arg一Gly一Asp)IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins)纤维蛋白(Fibrin)葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose)半乳糖(Galactose)靶细胞类型Targeted Cell Types肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞新生上皮细胞上皮细胞(Epithelium)巨噬细胞Macrophage (Immune)肝实质细胞Hepatocyte24物理化学
10、靶向制剂物理化学靶向制剂 (physico-chemical condition responsive targeting systems)：通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物。l 磁性靶向制剂l 热敏感靶向制剂l pH敏感靶向制剂l 氧化还原作用敏感靶向制剂 （体外控制型） （体内感应型）25Tissue磁性靶向制剂l相应外加磁场，避免巨噬细胞吞噬；靶向外加磁场部位。26热敏靶向制剂l制剂相应外加热源，使靶组织的温度稍高于正常组织条件下，制剂将药物在靶组织释放。l例如：二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）Tc=41 C，二硬酯酰磷脂酰胆碱（DSPC）Tc=55
11、 C 。将二者不同比例混合使用，调节Tc。静脉注射后，在肿瘤部位红外照射至局部温度高于Tc，设计药物温度敏感靶向递送。27pH敏感靶向制剂l疾病状态会改变病理组织如发炎、感染、肿瘤组织等的pH，利用病变组织与正常组织的pH差异，将药物选择性地递送到特定的组织、细胞或细胞器的制剂。l举例：pH敏感脂质体常用：不 饱 和 脑 磷 脂二 油 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺（DOPE）、 pH 敏感脂质羧酸基化合物。 DOPE为圆锥形，头小身大( 即亲水端小亲油端 大)，而 pH 敏感脂质化合物的在中性条件下，为倒圆锥形,头大身小，于是 两者互补形成稳定脂质体双层膜。 当 pH 降低为酸性时,羧酸基质子化
12、，亲 水端体积将会相对减小，立体构象上不能与DOPE互补，从而导致脂质体不稳定，药物释放。28pH敏感靶向制剂l举例：二 油 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺（DOPE）+胆固醇半琥珀酸酯（CHEMS)：DOPE形成反六角结构，当加入CHEMS，羧酸基团增加磷脂分子间斥力，形成脂质双分子膜。酸性条件下，羧基枝质子化，分子间斥力消失，重新形成反六角结构，导致脂质体不稳定，药物释放。29第三节 靶向制剂的结构和分类p 药物大分子共价结合物p 颗粒型靶向载体系统p 前体药物30将药物以及各种功能分子通过化学反应与高分子载体共价结合的化合物。p药物大分子共价结合物 可采用的聚合物：聚乙二醇(PEG)、右旋糖
13、酐、HPMAe.g. TNF-PEG 20K体内半衰期延长50倍，肿瘤分布显著提高。31p颗粒型靶向载体系统YYYY药物与载体及各种功能分子以非共价作用自组装形成载体结构。被动靶向“隐形”（长循环）主动靶向32p前体药物活性药物前体药物（药理惰性）化学修饰体内 再生反应母体药物（活性）利用前体药物实现靶向的条件：再生反应发生在靶部位癌细胞：磷酸酯酶、酰胺酶。 胸苷磷酸化酶 卡培他滨 5-氟尿嘧啶 33第四节靶向制剂的优化p靶向功能优化 p载药和释药功能优化 34靶向功能优化l靶向基团的选择：特异性l举例：T-DM1，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1（maytansine，美坦辛）偶联，靶向
14、治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。lHER-2受体在乳腺癌细胞高表达，正常细胞表达低。35靶向功能优化l靶向基团的选择：特异性l靶向基团修饰的密度lPEG化的作用36载药和释药功能优化l处方筛选：高包封率和稳定性l制剂的体内稳定性，理想状态：制剂到达靶组织或靶细胞之前不泄漏药物。l药物释放：到达靶组织或靶细胞后全部释放药物，pH敏感、热敏感型l共价结合药物，要求药物效价高37举例：T-DM1lmaytansine，美坦辛，微管抑制剂l细胞毒性大，是普通化疗药物的100-1000倍。l没有可用的治疗窗lDM1和曲妥珠单抗通过硫醚连接得到靶向HER-2药物T-DM1lT-DM1靶向递药，提高疗效
15、，降低毒副作用。38p相对摄取率re p靶向效率te p峰浓度比Ce 第五节靶向制剂的质量评价 re=(AUCi)p(AUCi)sl 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。l re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。 1相对摄取率(re) te= (AUC)靶(AUC)非靶l 式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。l te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强；l 药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增
16、强的倍数。2靶向效率(te) Ce=(Cmax)p(Cmax)sl 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果。l Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 3峰浓度比(Ce) 活体成像技术（补充）o 可见光成像o 核素成像o 磁共振成像o 超声成像o CT成像42l活体成像技术可长时间跟踪同一研究个体成像，避免传统动物实验需要在不同时间点处死动物获取数据，同时减少动物间个体差异。可见光成像43l通过生物发光和荧光技术检测成像。l生物发光：荧光素酶基因标记l荧光发光：荧光物质标记(如Cy5、Cy7)标记核素成像44l通过放射性核素标记药物或载体， 给药后，检测放射性核素衰变放出的射线，从而构成放射性核素在体内分布密度的图像。l单光子发射计算机断层显像（SPECT）：99mTcl正电子发射计算机断层显像（PET）：11C 、 14N 、 15O 、18F等核素衰变是发出正电子，正电子与活体内电子发生中和反应，并发出两个方向相反能量都是511keV光子，计算机对光子进行处理后重建成像。45l通过组织密度不同造成对X射线透过率不同。lCT成像常用PET或
