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1、-第一章 前言1 引言1.1维生素C注射液介绍维生素C注射剂即L-抗坏血酸为维生素类药，能参与体多种代过程，帮助酶将胆固醇转化为胆酸排泄，因而减低毛细血管的脆性，增加机体抵抗能力。临床上广泛应用于预防及治疗坏血病，各种急、慢性传染性疾病及紫癜等的辅助治疗。维生素C性质极不稳定，分子中含有二烯醇基-C(OH)=C(OH)-的构造，具有很强的复原性，极易被氧化，及酯环的构造极易水解。其水溶液与空气接触后，受氧的影响而被氧化成脱氢抗坏血酸，再经水解形成二酮古洛糖酸而失去治疗活性，此化合物再被氧化则成草酸及L-丁糖酸。由于维生素C注射剂在生产及贮存期间易发生变色等质量问题，是注射剂生产中较难掌握的品种
2、之一。所以在其生产及贮存过程中必须严格控制及考察，以到达有效提高制剂稳定性的目的。维生素C主要生理功能1.促进骨胶原的生物合成。利于组织创伤口的更快愈合；2.丰富的胶原蛋白有助于防止癌细胞的扩散。3、促进氨基酸中酪氨酸和色氨酸的代，延长肌体寿命。4、改善铁、钙和叶酸的利用。5、改善脂肪和类脂特别是胆固醇的代，预防心血管病。6、促进牙齿和骨骼的生长，防止牙床出血。7、增强肌体对外界环境的抗应激能力和免疫力。维生素C注射液的药理性质本品为维生素类药。维生素C参与氨基酸代、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠吸收，促使血脂下降
3、，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。药代动力学蛋白结合率低。少量贮藏于血浆和细胞，以腺体组织的浓度为最高。肝代。极少数以原形物或代物经肾排泄，当血浆浓度大于14g/ml时，尿排出量增多。可经血液透析去除。适应症1用于治疗坏血病，也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。2慢性铁中毒的治疗：维生素C促进去铁胺对铁的螯合，使铁排出加速。3特发性高铁血红蛋白症的治疗。4以下情况对维生素C的需要量增加：病人承受慢性血液透析、胃肠道疾病(长期腹泻、胃或回肠切除术后)、结核病、癌症、溃疡病、甲状腺功能亢进、发热、感染、创伤、烧伤、手术等；因严格控制或
4、选择饮食，承受肠道外营养的病人，因营养不良，体重骤降，以及在妊娠期和哺乳期；应用巴比妥类、四环素类、水酸类，或以维生素C作为泌尿系统酸化药时。用量方法肌或静脉注射，成人每次100250mg，每日13次；小儿每日100300mg，分次注射。救治克山病可用大剂量，由医师决定。必要时，成人每次24g，每日12次，或遵医嘱。不良反响1长期应用每日23g可引起停药后坏血病。2长期应用大量维生素C偶可引起尿酸盐、半胱氨酸盐或草酸盐结石。3快速静脉注射可引起头晕、昏厥。服用考前须知1维生素C对以下情况的作用未被证实：预防或治疗癌症、牙龈炎、化脓、出血、血尿、视网膜出血、抑郁症、龋齿、贫血、痤疮、不育症、衰老
5、、动脉硬化、溃疡病、结核、痢疾、胶原性疾病、骨折、皮肤溃疡、枯草热、药物中毒、血管栓塞、感冒等。2对诊断的干扰。大量应用将影响以下诊断性试验的结果：大便隐血可致假阳性；能干扰血清乳酸脱氢酶和血清转氨酶浓度的自动分析结果；尿糖(硫酸铜法)、葡萄糖(氧化酶法)均可致假阳性；尿中草酸盐、尿酸盐和半胱氨酸等浓度增高；血清胆红素浓度下降；尿pH下降。3以下情况应慎用：半胱氨酸尿症；痛风；高草酸盐尿症；草酸盐沉积症；尿酸盐性肾结石；糖尿病(因维生素C可能干扰血糖定量)；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；血色病；铁粒幼细胞性贫血或地中海贫血；镰形红细胞贫血。4长期大量服用突然停药，有可能出现坏血病病症，故宜逐渐
6、减量停药。药物相互作用1.大剂量维生素C可干扰抗凝药的抗凝效果。2.与巴比妥或扑米酮等合用，可促使维生素C的排泄增加。3.纤维素磷酸钠可促使维生素C代为草酸盐。4.长期或大量应用维生素C时，能干扰双硫仑对乙醇的作用。5.水酸类能增加维生素C的排泄。6.不宜与碱性药物(如氨茶碱、碳酸氢钠、谷氨酸钠等)、核黄素、三氯叔丁醇、铜、铁离子(微量)的溶液配伍，以免影响疗效。7.与维生素K3配伍，因后者有氧化性，可产生氧化复原反响，使两者疗效减弱或消失。药物过量每日14g，可引起腹泻、皮疹、胃酸增多、胃液反流，有时尚可见泌尿系结石、尿草酸盐与尿酸盐排出增多、深静脉血栓形成、血管溶血或凝血等，有时可导致白细
7、胞吞噬能力降低。每日用量超过5g时，可导致溶血，重者可致命。孕妇应用大量时，可产生婴儿坏血病。第二章设计资料1、技术参数和设计要求1.1技术参数：药液pH5-7，枯燥温度:250, 微孔滤膜0.45m安瓿瓶规格5ml ，灭菌温度1001.2设计要求：1、生产能力：年产2亿支。生产天数：300天/年2、工艺要求：选择最正确工艺流程3、质量要求：执行GMP规要求设计工艺2、建立规模与处理目标2.1 建立规模每年生产2亿支维生素C注射液，每年生产300天，每天生产8 h2.2 处理目标从别的厂家处购置维生素C、碳酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸铵等原料以及其他一些辅料制备维生素C注射液。3、设计原
8、则在获得最大产率的条件下，降低本钱即获得最大生产效益第三章 制备工艺方案选择 1、制备工艺方案分析注射剂又称针剂，系将药物制成供注入体的无菌制剂。注射剂按分散系统可分为四类，即溶液型注射剂、悬型注射剂、乳剂型注射剂、注射用无菌粉末无菌分装及冷冻枯燥。根据医疗上的需要，注射剂的给药途径可分为静脉注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮注射五种。由于注射剂直接注入人体部，故吸收快，作用迅速，为保证用药的平安性和有效性，必须对成品生产和成品质量进展严格控制。注射剂的工艺流程：以溶液型注射剂制备过程为例，其工艺流程如下，注射剂的质量要求：一个合格的注射剂必须是澄明度合格、无菌、无热原、平安性合格无毒性
9、、溶血性和刺激性、在贮存期稳定有效，pH值、渗透压大容量注射剂和药物含量应符合要求。注射液的pH值应接近体液，一般控制在49围，特殊情况下可以适当放宽，如磺胺嘧啶钠注射液的pH值为9.511.0，葡萄糖注射液的pH值为3.25.5，葡萄糖氯化钠注射液的pH值为3.55.5，注射用奥美拉唑的碱度围为pH9.011.5。具体注射剂品种的pH值确实定主要依据以下三个方面，首先是满足临床需要，其次是满足制剂制备、贮藏和使用时的稳定性，最后要满足人体生理可承受性。凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节其渗透压与血浆渗透压相等或接近。凡在水溶液中不稳定的药物常制成注射用灭菌粉末即无菌冻干粉针或无菌粉末分装粉针
10、，以保证注射剂在贮存期稳定、平安、有效。为了到达上述质量要求，在注射剂制备过程中，除了生产操作区符合GMP要求、操作者严格遵守GMP规程外，药物、附加剂及溶剂等均需符合注射用质量标准，其处方必须采用法定处方，其制备方法必须严格遵守拟定的产品生产工艺规程，不得随意更改。2、制备路线确定1 生产用水的制备水源 药品生产企业应有适宜的水源，水质应符合国家饮用水质量标准GB574985。供水量应满足生产需要。 药品生产企业应对水质进展监测，应有每月一次全项检验的报告书。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后水质再监测记录或报告书。纯水蒸馏水、去离子水制备 纯水的水源必须符合国家饮用水的质量标
11、准。 蒸馏水应按照中国药典标准至少每周进展一次全项检验，结果应符合规定。制备过程中应对水质进展监测，其酸碱度、氯化物、铵盐、重金属等重点工程至少每2h监测一次。去离子水至少没2h监测一次，电阻率应大于0.5Mcm。 水质监测时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后的水质再监测记录或报告书。 蒸馏水、去离子水的制备间不得有霉斑，应有有效的排水或排气设施。 去离子水的制备应有离子交换树脂再生的有关规定、再生操作规程和再生记录，并应有微生物的监测记录。注射用水制备 注射用水的水源宜为纯水。 注射用水按照中国药典标准至少每周进展一次全项检验，结果应符合规定。制备过程中应
12、对水质进展监测，其酸碱度、氯化物、铵盐、重金属等重点工程至少每2h监测一次。 水质监测时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后水质再监测记录或报告书。 注射用水的制备间不得有霉斑，并有有效的排水、排气设施。2安瓿的清洗 待洗安瓿保存的环境及状态应尽可能使对其污染的影响降至最低限度。 用于安瓿粗洗、精洗的生产用水应符合要求。 安瓿的清洗应严格执行清洗操作规程，其清洗方法应能保证清洗质量符合生产要求。需灭菌的安瓿，应有灭菌操作记录和灭菌效果的检查记录。枯燥、灭菌后的安瓿贮存和运转过程应采取有效措施，防止再污染。应有保存时限及再洗涤的规定。 安瓿清洗室应设置有效的排水
13、、排气设施，其排水口的处理应与清洗室的干净级别相适应。3原辅料的准备，称量 所选用的量器的精度、衡器的感量与所称量物料的量相适应，并有定期校正的检查记录和合格证。称量应严格按批生产指令进展，并有经他人复称的记录。称量记录应纳入批生产记录。不同品种的原辅料称量使用的盛取器具不得混用。用于称量的盛装原辅料的容器应清洁、具有盖或密闭，并应有品名、批号、数量、生产日期等明显标志。活性炭称量应在具有有效排尘设施的专用操作间进展，并主意防止对环境的污染。4药液配制 配制室不得有霉斑，并有有效的与干净级别相适应的排气、排水设施。 配制室的清洁消毒操作规程应能保证清洁效果符合生产和干净级别的要求，不应存在引起
14、污染或混药的可能。 与药液直接接触的设备、管道、滤器及容器具的清洗、消毒或灭菌操作规程，容应包括清洗周期、清洗方法、清洗剂的选用、消毒或灭菌方法、清洁程度的检查等工程。 稀配液或粗滤液、精滤液的质量应有检验记录。液体量需重新配制时应有再行检验的记录。 配制药液需使用惰性气体保护时，使用的惰性气体应有检验合格报告书单，并经洗涤净化处理。5药液过滤 在注射剂车间生产常用的有砂滤棒、鈦滤器和微孔滤膜过滤器等。 鈦滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大，在注射剂生产中是一种较好的粗滤材料。 微孔滤膜过滤器，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜等，其在干热125
15、以下在空气中是稳定的，在125以上就逐渐分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响。 不同种类滤膜适合不同的溶液，因此在使用前，应进展膜与药物溶液的配伍实验，证明确无相互作用，才能使用。6 灌封 干净厂房的空气滤器安装或更换后应检查和监测其滤效，换气次数或层流风速应符合干净级别要求；其干净级别应定期监测，结果应记录。 灌装操作间的温、湿度应有监测记录。 灌装操作间的用具、物料、设备及物料进出口、排水设施等 与其生产干净级别相适应。 灌装设备、容器及用具、工作服的清洗规程应符合生产干净级别的要求，不应存在引起污染或混药的可能。 进入灌装封工序的人员应按生产和干净级别的要求更衣。工作服的材质、服式及人员着装应满足灌装封的生产要求。 与药液直接接触的灌装设备的外表应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、 无死角滞留药液。 灌装封操作应有清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。 灌装量应符合规定，并有定时期监测记录。记录应纳入批生产记录。 配液至灌装封完
