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1、Herpes VrirusesHerpes Vriruses疱疹病毒疱疹病毒疱疹病毒 (Herpesvirus)n是一类中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。现已发现114种，分3个亚科n已知的人类疱疹病毒有：u单纯疱疹病毒 1 型和 2 型 （HSV 1 & 2）u水痘带状疱疹病毒（VZV）u巨细胞病毒 （CMV）uEB病毒（EBV）u人类疱疹病毒 6型、7型、8型 （HHV 6, 7, 8）正式命名常用名病毒亚科重要生物学性状所致疾病人类疱疹病毒1型（HHV-1）单纯疱疹病毒1型（HSV-1）繁殖快、杀细胞性感染感觉神经节中潜伏唇疱疹、龈口炎、角膜结膜炎、脑炎等人类疱疹病毒2型（HHV-
2、2）单纯疱疹病毒2型（HSV-2）同上生殖器疱疹、新生儿疱疹人类疱疹病毒3型（HHV-3）水痘-带状疱疹病毒（VZV）同上水痘、带状疱疹、脑炎人类疱疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴细胞中繁殖与潜伏传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌（?）等人类疱疹病毒5型（HHV-5）人类巨细胞病毒常在淋巴细胞、肾脏及分泌腺体中潜伏先天性巨细胞包涵体病、单核细胞增多症、间质性肺炎、先天性畸形、肝炎人类疱疹病毒6型（HHV-6）人类疱疹病毒6型同人巨细胞病毒婴儿急疹、间质性肺炎、骨髓抑制人类疱疹病毒7型（HHV-7）人类疱疹病毒7型同人巨细胞病毒未明确人类疱疹病毒
3、8型（HHV-8）人类疱疹病毒8型同EB病毒Kaposi肉瘤弥猴疱疹病毒1猿猴B病毒同HSV脊髓炎、出血性脑炎n除EB病毒及HHV-6、HHV-7和HHV8外，均能在人二倍体细胞内复制，产生明显CPE，并有核内嗜酸性包涵体，形成多核巨细胞n多种感染类型: u显性感染u潜伏感染u整合感染u先天性感染单纯疱疹病毒n单纯疱疹病毒，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹而得名n包括两个血清型uHSV-1uHSV-2生物学性状n典型的疱疹病毒科病毒特征nHSV有两个血清型，即HSV-1和HSV-2。两者DNA的同源性约为50%n病毒体有六个包膜相关糖蛋白：gpB、gpC、gpD、gpE、gpG和g
4、pH。gpC是型特异抗原，只有HSV-1有。gpD是病毒中和抗原，是亚单位疫苗的备选蛋白n在多种细胞增殖，病毒复制快（8h），出现细胞肿胀变圆和核内嗜酸性包涵体CPE致病性和免疫性n传播途径u直接密切接触：HSV-1u两性接触：HSV-2n致病特点uHSV-1主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜和器官感染uHSV-2则主要引起生殖器疱疹n原发感染：6个月2岁婴幼儿。90%是隐性感染，无临床症状n潜伏感染和复发：原发感染后少数病毒可长期存留于神经细胞内，激活后机体再次出现病理损伤。复发往往是在同一部位uHSV-1：三叉神经节和颈上神经节uHSV-2：骶神经节n先天性感染：影响胚胎细胞的有丝分裂感染形式
5、HSV-2可能引起宫颈癌n患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌发病率高n用免疫荧光检查癌组织HSV-2抗原n患者HSV-2抗体效价高n宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似n分子杂交试验发现HSV-2基因片段n尚不能作出结论。HSV-2可能是一种辅助致癌因子，或是一种与之无关的“过客”病毒微生物学检查法n病毒的分离与鉴定 n快速诊断n血清学诊断防治原则n尚无特殊预防方法。与癌症的发生可能有关，不主张用全病病毒做疫苗nHSV-1作为载体已被用于制备载体活疫苗n药物治疗有较好疗效（无环鸟苷等核苷类似物）水痘带状疱疹病毒（VZV）n在儿童初次感染时引起水痘（Varicella），恢复后病毒潜伏在体内，青春期或成年以后
6、少数人复发可引起带状疱疹（Zoster），故称为水痘带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus）生物学性状n典型的疱疹病毒结构n只有一个血清型致病性n传染源主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒n病毒借飞沫经呼吸道或接触传播n好发年龄为39岁，多在冬季春季流行n原发感染：水痘，一般病情较轻n潜伏感染：u原发感染后，病毒潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节。以后如机体免疫力下降，病毒被激活，病毒沿神经轴突下行到所支配的皮肤细胞内增殖，发生疱疹，排列呈带状，称带状疱疹u发生于身体的一侧，以躯干中线为界，好发部位为胸、腹和面部u多
7、见于成年人，特别是40岁以上成年人免疫性n儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘n病毒中和抗体和细胞免疫不能有效地清除潜伏于神经节中的病毒，故不能阻止病毒被激活而发生带状疱疹微生物学检查法n临床表现都较典型，无需做微生物学诊断n脱落细胞检查嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞，或IFA查病毒抗原 防治原则n接触病毒72小时以内，可用VZIG（带状疱疹免疫球蛋白）做被动免疫n无环鸟苷等核苷类似物治疗效果好n疫苗接种人类巨细胞病毒（HCMV）n1956年Smith等首先用组织培养方法从患者腺体组织培养中分离出病毒。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体故得名n是巨细胞包涵体病
8、的病原体nCMV多为潜伏感染，常可由怀孕等因素被激活生物学性状n典型疱疹病毒结构n对宿主或培养的组织细胞感染有高度的种属特异性：即HCMV只能感染人。只能在人成纤维细胞增殖n复制周期为3648h（增殖缓慢），其特点是细胞变圆、膨胀、核变大、形成巨大细胞，核内出现周围绕有一轮鹰眼状大型嗜酸性包涵体（Owls eye inclusion body） 致病性n潜伏部位u唾液腺、乳腺、肾脏、白细胞及其他腺体n长期或间歇地从尿液、唾液、泪液、乳汁、精液、宫颈及阴道分泌物排出病毒传播环节n传染源u患者及无症状隐性感染者n传染方式u密切接触，通过口口或手口传播u输血u器官移植群体感染状况n人群中的感染极为普
9、遍， 根据报道，60%90%成人有HCMV抗体， 原发感染大多在2岁以下，通常为无症状的亚临床型，多数都可长期带毒先天性感染（宫内感染）n通过胎盘感染胎儿。发生率为0.5%2.5%，CMV是能引起先天性感染的主要病毒之一n只有少部分（10%）感染者表现症状，主要临床表现是巨细胞包涵体病（黄疸、肝脾肿大、溶血性贫血、紫癜等），n极少数患儿表现为先天性畸形（小头智力低下、神经肌肉运动障碍、耳聋、脉络膜视网膜炎等）n经产道感染，或出生后数周由母体的病毒（尿或乳汁中的病毒），或护理人员排出的病毒所引起的感染n多数无症状或症状轻微，表现为轻声度或明显呼吸障碍、肝功损害n通常不表现神经损伤，预后良好新生儿
10、感染免疫功能低下时HCMV感染n发生于长期免疫抑制剂治疗、器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等患者n是由于体内原有的潜伏HCMV被激活n症状主要是肺炎、视网膜炎、脑炎、脑膜炎等，预后不好输血感染n输入大量含有CMV的新鲜血液，可发生输血后的单核细胞增多症和肝炎等nHCMV导致的单核细胞增多症检测不到嗜异性抗体和EBV相关抗体，可籍此区别与EBV所致的单核细胞增多症n预后良好微生物学检查法n病毒的分离与鉴定u接种于人胚成纤维细胞，培养48周u观察巨大细胞中有无包涵体n血清学诊断：ELISA查病毒IgMn快速诊断：核酸方法检查病毒DNA防治原则n婴儿室发现HCMV感染时应将患儿隔离，孕妇要避免接触
11、CMV感染者n减毒活疫苗（Towne疫苗），但该疫苗可以潜伏在体内并可被活化，而且CMV有细胞转化能力和致癌倾向，故没广泛使用n化学药物如无环鸟苷、阿糖胞苷、碘苷等核苷类似物和干扰素治疗HCMV感染，无明显效果EB病毒（Epetein-Barr virus）nBurkkit先生在研究非洲中部的一种发生于儿童的恶性淋巴瘤时曾预测该病是一种病毒感染性疾病。1964年加拿大学者Epstein和Barr从这种恶性淋巴瘤体外培养的淋巴瘤细系中，用电镜观察到一种新的人类疱疹病毒，后被命名为EB病毒生物学性状n典型疱疹病毒，但抗原结构与其他疱疹病毒不同n常规方法不能培养。仅能在CD21+的B淋巴细胞中增殖，
12、转化为可长期传代的类淋巴母细胞株。是一种嗜B细胞的疱疹病毒nCD21分子是该病毒的受体，故含CD21的粘膜上皮细胞和B淋巴细胞是该病毒的宿主EB病毒的抗原系统n潜伏期抗原（latent phase antigen）：是由潜伏感染的细胞合成的，包括EBV核抗原和潜伏感染膜蛋白uEBV核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）：有6种EBNA，即EBNA1EBNA6。EBNA1与维持感染细胞内EBV DNA以环状附加体形式存在有关；EBNA2与诱导B淋巴细胞转化有关u潜伏感染膜蛋白（latent membrane proteins，LMP）：有2种，即LMP1和LMP2。LMP1类似
13、一种活化的生长因子受体（actived growth factor receptor），对致癌作用、转化上皮细胞和B细胞以及阻止细胞凋亡（apoptosis）起着重要作用。LMP2是细胞酪氨酸激酶的底物，其作用有待研究n早期抗原（early antigen，EA）：非结构蛋白，其表达表明病毒复制n晚期抗原（late antigens，LA）：衣壳抗原（viral capsid antigen，VCA）和膜抗原（membrane abtigen，MA）。在生产病毒感染的细胞中极其丰富 致病性n传染源u抗体阳性的隐性感染者和病人n传播途径u唾液感染，输血传播，未见垂直感染n人群普遍感染，成人抗体的
14、阳性率达90%以上n传染性单核细胞增多症u初次感染大剂量病毒，多见青少年，是一种急性全身淋巴细胞增生性疾病u症状为发热、咽炎、颈淋巴腺炎、肝脾肿大、血液中大量异形淋巴细胞u持续数月后自愈，预后良好疾病n非洲儿童恶性淋巴瘤（Burkitts Lymphoma）u中非、新几内亚、南美洲等温带地区的的地方病u多见于6岁儿童，好发部位为颜面、腭部淋巴结u患者100% EBV病毒阳性，潜伏感染时间通常不长，大约五年左右u100%死亡率n鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma，NPC）u地区性分部，主要东南亚和华南u从鼻咽癌活检组织中找到EBVu鼻咽癌患者血清EBV相关抗原的抗体效价高于
15、正常人uNPC患者EBV潜伏感染时间通常很长，在30年左右u还不能认为EBV是鼻咽癌唯一致病因素，可能是多种综合因素中的一种免疫缺陷患者的淋巴增生性疾病（lymphoproliferative disease）n免疫缺陷患者易发生EBV感染诱发的淋巴增生疾病，并可致死。AIDS患者易发生EBV相关疾病，如弥漫性多克隆淋巴瘤 （diffuse polyclonal lymphoma）、淋巴细胞间质性肺炎以及舌多毛性粘膜白斑病（hairy oral leukoplikia of the tongue），常是多克隆的和不显示Burkitts淋巴瘤样的染色体异常 免疫性nEBV在人群中广泛存在，成人抗
16、体的阳性率达90%以上n出现中和抗体，能阻止外源性病毒再感染n细胞和体液免疫不能清除体内已经潜伏的EBV微生物学检查法n病毒分离u取可疑患者的唾液、外周血或淋巴样组织标本，接种于从脐带血分离的淋巴细胞，培养观察68周。一般临床实验室不采用n特异性蛋白及EBV核酸检测u间接免疫荧光检测细胞中EBV核抗原（EBNA）u核酸杂交和PCR检测病变组织中EBV DNA，目前临床实验室尚未普遍使用 n血清学检测 血清学检测n嗜异性抗体检测u用于传染性单核细胞增多症的辅助诊断。感染者血清中有一种IgM抗体，能非特异性凝集绵羊红细胞，若抗体滴度超过1:80则有辅助诊断意义。但要结合临床表现和其它实验室检查结果进行综合分析n特异性抗体检测u临床诊断常用方法。采用ELISA法或免疫荧光法，检测VCA-IgG和EA-IgA抗体，抗体滴度1:51:10或持续升高，对鼻咽癌有辅助诊断意义 n免疫酶染色法及免疫荧光法FCVA IgM：急性期感染和新近感染FIgG：既往感染或潜伏感染FEBNA：指示病毒在活跃复制F异嗜性抗体凝集试验：急性期感染防治原则n国外试验研制EBV疫苗。病毒的gp340能刺激机体产生NT抗体
