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1、*1单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式 脑血管疾病的药物治疗与进展n脑血管疾病是发病率高致残率高和病死率也高的一类疾病，急性脑血管意外又称中风。n本病分缺血性脑血管病和出血性脑血管病两大类，前者常见的有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见的有脑出血和蛛网膜下腔出血。n从历代医籍中对中风都有详细的记载和描述，到金元是中医百花齐放的时代，以金元四大家为代表，他们认识了中风的病因和病机是以内因为主，以后出现了治疗中风一系列的有效方药。解放后，中医中药的研究得到飞跃的发展，主要是运用现代医学的手段研究中医中药和剂型的改进，改变了传统口服药的途径，研制出了很多单味药和复方药的注射剂
2、，在抢救急症和危症病人时，中医中药也有用武之地。近20年来，西医在脑血管疾病的治疗进展也很快，如降纤溶栓药、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保护剂等逐渐问世和对脑出血微创手术的开展都非常令人鼓舞。脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。三大致死性疾病引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化原发性高血压心脏病血液病脑动脉瘤动、静脉畸形肿瘤外伤脑动脉炎心脏病 脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外）我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年 肿瘤 第一节 缺血性脑血管病的治疗 脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞（1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外E
3、AA突触后EAA受体过度激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神经细胞急性肿胀、坏死（2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷酸化影响能量产生脑血管收缩梗死灶扩大（3）氧自由基和炎性因子产生炎症反应直接损伤脑细胞（4）激活细胞凋亡过程一、 缺血性脑血管病的西医治疗1、 抗凝血疗法传统的抗凝血疗法由于并发症多，临床很少应用。现在有新药低分子肝素(速避凝)(Fraxiparine)，很少引起出血并发症。 新型抗凝药物研究展望抗凝药物的发展简史Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注
4、射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制剂）新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子内源性凝血途径Xa因子理想的作用靶点nXa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血
5、酶，因此不会影响初级止血功能。n一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。nXa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。nXa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释（Enzymedilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thr
6、omb Haemost 2004;2:612ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接Xa抑制剂剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaV
7、IIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子内源性凝血途径戊糖抗凝血酶III磺达肝癸钠n借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子n皮下注射n临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9%vs.35.3%)n无需进行凝血功能监测n与依诺肝素相比：l磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当l可能增加出血风险n在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异n在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.A
8、rixtra. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接Xa抑制剂剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂剂20082008年利伐
9、沙班进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂剂1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班直接Xa因子抑制剂利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂n商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) n特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成n抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子n对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Throm
10、b Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5氯氮(5S)2氧34（3氧4吗啉基）苯基1,3唑烷5基2噻吩羧酰胺人Xa因子与利伐沙班的复合物利伐沙班具有可预测的药代动力学性质n生物利用度高(10mg，接近100%)n快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）n平均终末半衰期711小时（60岁老年人：1113小时）n与药物之间相互作用小n双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄2/3以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4及Pgp的底物）多次给药后无蓄积无主要或活性代谢物n不受食物影响n无需凝血功能监测Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 200
11、5; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究）n在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的健康人群 (I期)骨科大手术患者（II期）利伐沙班血药浓度 (g/l)0100 200 300 400 500 600 700 8000102030405060观察值模型预测值 利伐沙班血药浓度(g/l)0100200300400500600凝血酶原时间 (s
12、)01020304050Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008n利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生n利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生凝血酶原时间 (s)直接Xa因子抑制剂（利伐沙班）低分子肝素（依诺肝素）预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效：显著优于1.New England Journal of
13、 Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786.4. Lancet 2009 May研究结果与依诺肝素相比:全髋关节置换术RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降70（P0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降79（P0.0001)2全膝关节置换术RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降49 （P0.001)3REC
14、ORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降31.4（P=0.012)4RECORD研究结果表明：n利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低n无利伐沙班导致肝脏损伤的证据n利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当总结n传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择n临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物n利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值）固定剂量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100）治疗窗宽无需监测与食物、药物相互作用小预防全髋或全
15、膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当。拜瑞妥获批的首个适应证【适应证】 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉血栓形成（VTE）。2、 溶栓药当今世界用于临床的溶栓药物有以下四种：n第一代溶栓药物有：链激酶和尿激酶；n第二代溶栓药物有：重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)、酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)。n溶栓药物的效果主要取决于 治疗的时间窗早期认为应在脑梗塞发病后648h内进行早期溶栓治疗；后强调6h以内的超早期溶栓治疗；近年，更强调3h以内的超超早溶栓治疗的重要意义。溶栓药物主要是有出血并发症，特别是并发颅内出血，而影响了溶栓药物
16、在临床的应用。 急性缺血性卒中发病后6小时内应用rt-PA溶栓 可以改善功能结局（Lancet.2012Jun23;379(9834):235263.）(一)n背景：年龄小于80岁且发病后4.5小时的急性缺血性卒中患者进行溶栓是有益的。第三次国际卒中试验（IST3）试图明确卒中患者的治疗获益时间是否可以从发病后4.5小时扩展到6小时。 急性缺血性卒中发病后6小时内应用rt-PA溶栓 可以改善功能结局(二)n方法：本实验为国际化、多中心、随机、开放性治疗试验，患者分成治疗组和对照组，治疗组患者静脉应用0.9mg/kg重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）。n主要分析了患者存活和独立生活的比例，定义6个月时满足牛津残障评分（OHS）结果为02分的患者符合要求。这项研究的注册号为ISRCTN25765518。急性缺血性卒中发病后6小时内应用rt-PA溶栓 可以改善功能结局 (三)n结论：在第三次国际卒中试验（IST3）纳入的各种患者中，尽管存在早期风险，但在发病后6小时内溶栓可以改善功能结局。老年患者的受益程度并不降低。3、 扩张血管药脑梗塞应用血管扩张剂有不同的看法:nWaltz(1971)
