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1、瘗疮模型疾病1瘗疮产生的原因瘗疮是侵犯毛囊皮脂腺单元的一种疾病，在正常的代谢过程中，毛囊皮脂腺导管上皮细胞脱屑，皮脂腺分泌皮脂，皮脂腺携带脱屑从毛囊口排除，其中毛囊可以寄生大量的皮肤正常菌群，例如瘗疮丙酸杆菌、需氧葡萄球菌等。不正常的因素导致的性激素紊乱和皮脂腺座疮丙酸杆菌的大量繁殖、皮脂腺导管的异常角化、皮脂的大量分泌导致了座疮的产生。激素雄激素支配了皮脂腺的发育和皮脂的分泌。皮肤中睾酮在5a?不乖？酶的作用下转变为更具效力的二氢睾酮，DHT是激发皮脂增生的主要原因，其可与皮脂腺细胞内受体结合，刺激皮脂腺细胞的增生和分泌1。对犀鼠耳朵使用DHT,能通过上调反应固醇调节元件结合蛋白通路促进皮质
2、细胞增生、分化、促进皮脂生成2。皮脂腺受雄性激素刺激后使皮脂腺增生，合成分泌的皮脂增多且浓稠。同时，毛囊皮脂腺角化过度而使排泄皮脂的通道变窄，皮脂增多但排泄不畅，厌氧环境促进了座疮丙酸杆菌繁殖，形成了皮脂增生-排脂受阻-细菌感染为轴心的座疮发病机制。青春期雄激素水平增高，同时皮脂腺对雄激素的敏感性增高，导致了青春期好发瘗疮。瘗疮与毛囊皮脂腺单位雄激素受体对雄激素的敏感性有关。下丘脑的促皮质素释放激素系统也能诱导脂质和类固醇的生成，该系统的异常也易导致座疮的发生。细胞因子细胞因子是一类由免疫细胞和相关细胞产生的调节细胞功能的高活性多功能低分子蛋白质。各种细胞因子在瘗疮发病过程的多个环节，如皮脂腺
3、导管的角化过度、粉刺形成、炎症反应中起了重要的作用。研究发现多种细胞因子都和座疮有关，包括。体外培养皮质细胞研究中发现和脂多糖能明显上调促炎症因子的表达，脂多糖能刺激皮质细胞基质细胞源性因子、tnf?K梁?IL?1a的释放，能刺激CXCL咧TNF?K恋钗头?4,而CR啊通过一个IL?10依赖的信号通路增强IL?6和IL?8的释放5。在前阿片黑素细胞皮质激素系统中，a?泊俸诩记？肽能抑制IL?13?灿盏嫉?IL?8的释放，在瘗疮的炎症机制中，a?MSK认为是一个中枢促炎症介质6。在皮质细胞表面发现能表达活性血小板活性因子受体，PAF?RH调节炎性介质表达有关，包括环氧合酶？?2、前列腺素E和IL
4、?8。对比瘗疮女性患者和正常女性血清sIL?2R的水平，发现患者的sIL?2的水平明显大于正常组，推测淋巴介导的迟发超敏反应可能参与瘗疮致炎7。座疮丙酸杆菌是革兰阳性无芽抱厌氧杆菌，主要定居在人类皮肤毛囊皮脂腺滤泡。能产生蛋白酶、透明质酸酶和一些趋化因子，诱导产生抗体及激活补体，引起毛囊的炎症，并导致毛囊漏斗部的过度角化形成粉刺；皮脂的异常大量分泌，皮脂排泄不畅，又能为提供良好的厌氧环境，从而引起炎症性丘疹。可以刺激角质形成细胞产生大量的IL?1a、TNF散梁？GM?csf,而这些因子可以趋化炎症细胞到毛囊周围，引起炎症损伤。引起局部炎症的机制有：细胞壁成分肽聚糖通过毛囊上皮扩散至周围组织，刺
5、激巨噬细胞产生IL?8和TNF?g敛系夥13椒肿拥谋荥?8;多种中性粒细胞和淋巴细胞趋化因子，以及IL?8和TNF诱导中性粒细胞和淋巴细胞聚集到毛囊皮脂腺上皮；与特异性抗体集合，经过经典途径激活补体系统，产生对中性粒细胞有强大趋化作用的补体片段C5a;分泌多种蛋白酶和脂酶，破坏了毛囊壁的完整性；细胞壁成分肽聚糖、多糖刺激皮脂腺周围组织产生肉芽肿反应;在直接免疫应答中诱导角质形成细胞表达TLR?2和TLR?4,Toll样受体能促进IL?1a的功能和促炎症因子的产生;通过刺激成纤维细胞产生TNF教粒?TNF彼聊芙桐冀鹦胪鞍酌釜？2的释放，MM敲认为和瘗疮的炎症有关11;刺激皮质细胞产生抗菌肽和3?
6、卜牢浪鬲？2,不同菌簇能分泌不同的蛋白，而且他们诱导角蛋白细胞和皮质细胞炎症反应的能力也不同，主要是通过诱导抗菌肽和hBD?2产生协同抗菌作用12。皮脂腺导管异常角化座疮患者的角质细胞过度增生，引起皮脂腺导管上皮细胞层不断增厚、管径变小、通畅度减弱，最终导致毛囊皮脂腺导管急性闭塞，毛囊隆起而形成粉刺。皮脂的分泌抑制为提供了良好的厌氧环境，导致了继发性的炎症座疮。在电子显微镜下观察，角化部位可以见到透明角质颗粒数量和体积变大，脂质小滴积累。细胞因子IL?1a能诱导角质形成细胞的过度角化13,漏斗部角蛋白细胞角化过度和增生过度伴随着角蛋白细胞keratin6和K16的增生过度，IL?1a能通过自分
7、泌产物诱导K16表达激活基底的角蛋白形成细胞。在闭合粉刺中终端分化的异常对漏斗部的过度角化起了重要作用，雄激素依赖性的成纤维细胞生长因子受体？?2信号系统也被认为和漏斗部的过度角化有关14,Ser252Trp?FGFR2mutation通过增加IL?1a的表达来增加FGFR2勺信号系统。免疫组化学研究证实，基底层的角质形成细胞和毛囊角质细胞异常分化，这些异常能导致皮脂中的亚油酸降低，而亚油酸是毛囊上皮细胞生长的必需脂肪酸。若亚油酸缺乏可使角质形成细胞变致密，形成粉刺15。皮脂腺的角化可能与5a?不乖？酶、局部维生素A缺乏有关。其他因素调节神经肽P物质在瘗疮炎性病变早期可能起着重要的控制作用。除
8、此之外，还与表皮脯氨酸过多症、遗传、心理、妇科月经失调、缺锌、饮食、吸烟等因素有关。2座疮模型在体动物模型兔耳模型兔耳模型是最常用的瘗疮药物抗角化实验模型。自1941年，Adams等首次使用兔耳内表面为模型寻找导致座疮的物质以来，兔耳瘗疮动物模型的应用已经超过了半个世纪。美国皮肤病学会在1989年制定了兔耳模型的使用规范，证明兔耳座疮模型是进行寻常瘗疮研究的合适动物模型，该模型具有可靠性高、重复性好的特点。制备兔耳模型时，通常于家兔内侧面耳管开口处2cn2cm范围，每日涂煤焦油1次，每次，连续14d。采用涂抹油酸，连续14d造模，也取得了相同结果。兔耳模型与人不同，刺激物作用延长不能产生激发粉
9、刺，相反，刺激时间过长可导致角化细胞的溶解，拮抗了粉刺的形成。用煤焦油连续涂2周形成的粉刺模型效果最好16。在实验中也有选用雄性家兔，使其体内的雄性激素对皮脂腺具有一定得刺激作用，同时在其皮脂腺分泌旺盛的情况下，其表面涂油酸使其毛囊孔堵塞，并皮内注射表皮葡萄球菌使其感染，最终使毛囊腔扩大，形成微瘗疮17。造模成功的兔耳涂药处可见局部组织明显增厚、变硬、粗糙，毛囊口有黑色角栓，呈黑头粉刺状，毛囊口隆起呈丘疹状，整个兔耳表面粗糙。通过电镜下观察可见角化的细胞出现许多脂滴；毛囊上皮细胞中张力微丝、桥粒增多；细胞中透明角质颗粒增多并变大；线粒体肿胀，崎间隙增大、断裂，部分形成髓鞘样结构，粗面内质网扩张
10、。兔耳瘗疮模型往往侧重于该模型角化异常的特点，多用于角质溶解药物的筛选。座疮发病与性激素水平的紊乱、皮脂功能亢进有重要关系。肾上腺产生弱雄激素作用的硫酸脱氢异雄酮在进入皮脂腺细胞后，在酶的作用下生成雄烯二酮，然后形成睾酮，5?拨粱乖？酶再将睾酮转化为活性更强的二氢睾酮，睾酮和二氢睾酮与雄激素受体结合进入细胞核，与DNAk特定基因结合，影响靶基因读取速度，从而导致皮脂分泌增多。通过测定兔血清中睾酮水平，发现加味枇杷清肺颗粒能通过降低血清睾酮水平改善兔耳角化程度，并呈量效关系18。在座疮患者面部皮脂腺周围可见较多与P物质相关的神经纤维呈强免疫反应性，而正常志愿者确很少观察到。P物质通过单核细胞能促
11、进IL?1和IL?6等前炎症细胞因子的产生和释放，增强中性粒细胞和皮肤血管内皮细胞产生IL?8,并借此积极影响和调节皮肤免疫和炎症反应，陈德宇等19发现治疗前模型兔局部皮损呈P强阳性，进一步说明座疮的发病机制可能是由于感染或皮脂分解物或其他刺激物进入皮肤，引起皮肤组织细胞、肥大细胞、免疫细胞等产生P,P又通过单核细胞诱导IL?1和IL?6等前炎症因子的释放和表达，加剧座疮的炎症反应，加重角质形成细胞过度增生角化，导致粉刺形成。座疮患者多项血液流变学指标均高于正常对照组，表明座疮患者血液存在“高黏”的特性。使用药物对兔耳座疮模型进行治疗，发现可以通过降低全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞压积20
12、改善血液的微循环而达到治疗瘗疮的目的，这说明血液流变学的异常是导致座疮的重要原因之一。犀鼠犀鼠是具有RH基因的突变无毛小鼠，RH基因是一对无毛等位基因。犀鼠模型一般用于检测药物的局部抗角化、溶解粉刺的治疗作用。在4个月大的时候，由于毛发退行期存在的缺陷，导致第一次退行期不可逆的永久脱毛。这些皮肤伪黑头粉刺来源于原来的毛囊单位，这些毛囊充满角质细胞残骸和皮脂。78周以后，这些毛囊皮脂腺逐渐被皮脂和过多积累的角化细胞残骸挤胀，形成类似人类黑头粉刺的生理结构。在犀鼠模型上使用维甲酸能产生类似在人皮肤上的粉刺溶解作用，犀鼠被认为是一个合适的研究药物粉刺溶解作用的模型。VitaminD3类似物马沙骨化醇
13、以往用于银屑病的治疗，具有影响角蛋白细胞终末分化的功能。Hayashi等21使用马沙骨化醇和维甲酸、阿达帕林在犀鼠模型上使用并比较其疗效，发现马沙骨化醇在降低椭圆囊直径和大小方面和维甲酸具有相同的作用，而且能增强皮肤屏障功能。但马沙骨化醇的作用机制不同于维甲酸，对其机制的深入研究有利于马沙骨化醇在临床上的使用。Salvador22在研究中采用荧光激发光谱对犀鼠皮肤进行实时监测，发现粉刺小囊内容物在紫外光的照射下激发出荧光，通过建立荧光和犀鼠皮肤组织相关联的图谱，显示出小囊中的内容物具有特征荧光。使用维甲酸后，在295nm和370nm处荧光具有明显的改变，而且和维甲酸的使用量成正比。共焦显微镜检
14、查23目前也被用来对犀鼠皮肤进行实时检测，在使用维甲酸后，可以观察到椭圆囊中的毛囊角质栓被消除，椭圆囊逐渐转变为正常的滤泡结构。建立座疮中相关物质的特征荧光光谱谱图，或许可以成为一种的重要非破坏性的瘗疮检测手段。墨西哥无毛犬墨西哥无毛犬是由于常染色体半致死突变导致的复杂的发育错误的产物，其中包括牙床发育不良，早期的胸腺退化，无毛和众多的粉刺。这些粉刺几乎是开放的，多数粉刺的直径小于几毫米。不同于目前使用的大多数模型都是来自化合物的刺激，这些粉刺和人类的粉刺一样都是自发产生的。墨西哥无毛犬背面和侧面都可以观察到色素沉积和角蛋白滤泡栓塞，临床观察发现和人的粉刺在组织学上类似。堵塞的滤泡中填充大量的
15、角化物质和发育良好的皮脂腺，墨西哥无毛犬身上的粉刺在组织学上和人类的粉刺极度相识。在无毛犬背部使用浓度分别为%和潍甲酸霜剂和潍甲酸液24，每日1次,每周5次，持续14周。进行组织切片，可以发现这些药物能在无毛犬身上产生程度不同但效果相同的作用，在第3周，角质填充凹陷出现了一个明显的降低，皮肤表面逐渐变得光滑。在第2个月，大的开口的粉刺开始消退。同时，皮肤颜色逐渐变淡并趋于一致。在试验最后，皮肤表面的蜡质消失。该实验证实了维甲酸具有溶解座疮的作用。墨西哥无毛犬的粉刺不同于人类的粉刺破裂后会有继发瘗疮的炎性改变，这也就限制了墨西哥无毛犬只能作为检测药物的去粉刺能力的动物模型，此外该模型并没有检测到
16、病菌的入侵，墨西哥无毛犬高昂的成本限制了其在实验中的广泛使用，目前该模型已不多用。金黄地鼠金黄地鼠作为瘗疮动物模型可以提供雄激素控制的皮脂腺系统。金黄地鼠背部两侧皮脂腺斑厚度面积和体内雄性激素含量相关，此器官中三类结构对雄激素敏感：皮脂腺细胞、色素性粗毛、真皮中的黑色素细胞，如果把雄性金黄地鼠阉割，皮脂腺会出现萎缩，色素性粗毛退行性变，真皮中色素消失。金黄地鼠目前多用于研究药物的抗雄性激素作用。座疮与毛囊皮脂腺单位雄激素受体对雄激素的敏感性有关，AR的数量能决定雄激素的表达，从而控制皮脂的分泌。金黄地鼠在接受黄白瘗疮膏外涂20d后，通过放射配体结合分析法测定金黄地鼠的白细胞雄激素受体含量，放射性免疫法检测金黄地鼠血清中睾酮的水平，发现黄白瘗疮膏实验组皮脂腺斑中皮脂腺数量减少、体积减少、排列疏松、腺体分泌功能降低，而且白细胞雄激素受体具有明
