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1、 FLT3抑制剂对急性髓系白血病的靶向治疗及其耐药机制 【摘要】近年来，尽管在破译治疗急性髓系白血病的分子和细胞遗传学途径方面取得了重大进展，但治疗策略和临床结果的改善是有限的。发现FLT3该途径及其在白血病发生中的潜在作用引起了人们的高度关注，为药物的开发提供了潜在的靶点。寻找最优的FLT 3抑制剂与克服阻力的治疗策略和药物组合、FLT3抑制剂在AML治疗中的应用前景的研究成为时下热点。本综述对FLT 3抑制剂的发展现状、靶向治疗急性髓系白血病的作用机理和其耐药机制的研究现状进行总结。【关键词】急性髓系白血病 FLT3抑制剂 耐药机制 靶向治疗新出现的急性髓性白血病治疗模式主要是基于对其广泛
2、的细胞遗传学和分子特征及其对预后和预后的影响的深入了解。随着白血病发生过程中反复突变基因的发现，个性化医学在AML中的应用蓬勃发展，为新的靶向治疗的发展铺平了道路。1.急性髓系白血病（AML）介绍AML是成人最常见的急性白血病，是一种异质性造血干细胞疾病，主要影响老年人。其特点是髓系前体细胞不受控制地克隆增殖，导致正常血细胞的产生受损；如果不治疗，AML是普遍致命的。老年AML患者预后较差，细胞遗传学不良，有较高的前血液病性AML的机会，所有这些都会导致更坏的预后。细胞毒性药物的新剂型，即CPX-351和吉图祖马阿佐米星，改善了明确的亚类患者的预后。在FLT3突变的AML中，中星星加入到强化化
3、疗中是被批准的。更有选择性的FLT 3抑制剂和IDH抑制剂enasidenib和ivosidenib在复发环境中表现出显著的单一药物活性，联合策略的初步结果令人鼓舞。BCL2抑制剂的加入对催乳剂的效果有明显的改善作用。目前AML的治疗药物包括新的细胞毒性药物、针对复发癌基因的药物或白血病细胞的功能脆弱性。2.FLT3抑制剂简介以及主要的几种FLT3抑制剂类受体酪氨酸激酶(RTK)FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)在骨髓发生中起关键作用。FLT3 30%以上的AML患者发生突变，常作为继发性事件发生，导致受体不依赖配体激活，促进白血病细胞增殖、存活和耐凋亡。约75%FLT3突变型/野生型(WT)等
4、位基因比例高时，内部串联重复(ITD)与预后不良相关。非ITDFLT3的改变主要与酪氨酸激酶结构域(TKD)的点突变有关。针对突变体FLT 3进行了大量的I型(结合守门人结构域)或型(结合激活环)酪氨酸激酶抑制剂的研究，这些抑制剂具有可变的药动学和选择性。2.1FLT3抑制剂分类根据FLT 3抑制剂的作用和特异性，进一步将其分为第一代和第二代抑制剂。FLT 3以及相关的下游目标。此外，根据TKI与受体相互作用的区域，TKI可细分为两类。I型抑制剂包括苏尼替尼、利斯托尔替尼、中星素、金丝桃素和环磷酰胺，当受体激活时，结合在激活环附近的第二类抑制剂，如索拉非尼b、扎那替尼和奎扎替尼，目标是与受体A
5、TP结合区直接相邻的区域，其不活跃的构象。TKD突变主要发生在天冬氨酸835激活环残基处的单氨基酸交换，而天冬氨酸842、异亮氨酸836和门禁残基F691的突变频率较低。较少见的TKD突变包括K663Q、V592A和Y842C，以及发生在副膜结构域的突变。TKD突变支持受体的自动构象和改变TKI结合。因此，I型抑制剂一般保持抗ITD和TKD的活性，而II型抑制剂则以ITD为靶标，对TKD缺乏效率。这些TKD突变，特别是D835，已被证明是对II型抑制剂耐药的主要介质。2.2苏尼替尼苏尼替尼是吲哚酮衍生物，具有抗FLT3、CSF、VEGFR、c-kit和PDGFR活性的多激酶抑制剂，可用于转移性
6、肾癌和胃肠道间质瘤。一些体外证据表明，苏尼替尼可能对TKD突变有效。它已在第一阶段进行了测试，并被证明是体内有效的FLT3抑制剂。另一期试验15例(4例)FLT3突变的患者(4/4)与2/10的野生型患者相比，有形态或部分反应。2.3利斯托尔替尼Lestaurtinib(CEP-701)是一种非特异性的多靶点激酶抑制剂，具有较强的FLT3-TKI活性，在早期临床试验中表现出细胞毒性作用，并能迅速改善细胞计数，但无CR记录。无论FLT3状态如何，均观察到反应。然而，两个随机的第三阶段试验的结果表明，利他妥替尼与化疗的联合使用对两只手臂的CR率和生存率没有影响。在亚组分析中，只有保持ft3抑制率8
7、5%的患者才有生存优势。Lestaurtinib的进一步临床开发已被终止。2.4索拉非尼索拉非尼可用于肾细胞和肝细胞癌，并具有抗FLT 3、VEGFR、c-kit和RAF激酶的活性。作为一种单一的药物，和其他多靶点的TKI一样，索拉非尼的疗效在一定程度上受到抑制FLT 3在体内所需剂量的副作用的限制。单药索拉非尼对15例复发或难治性患者的一期试验未能显示出完全或部分反应；然而，血浆抑制活性(PIA)数据显示，在体内低于耐受最大剂量的剂量对FLT 3有抑制作用。在一项对16例复发或难治性患者进行的第一阶段试验中，索拉非尼被证明仅能减少外周血和骨髓中的白血病细胞。FLT 3-ITD突变。在一项稍大
8、一些的第一阶段研究中，索拉非尼可诱导10%的FLT 3/ITD突变的AML患者完全退出，计数恢复不完全。最后，对13例复发或难治性的研究FLT 3-ITD患者发现12例骨髓成髓细胞清除或接近清除，但大多数患者72天后复发。非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠移植白血病细胞前和复发后的临床表现。携带D 835突变的白血病细胞在复发时扩增，可能是耐药的罪魁祸首。3.耐药机制以及作用机制3.1耐药机制自2001年食品和药物管理局批准伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病以来,酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)已成为许多恶性肿瘤的主要治疗手段。在AML中,激活FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变
9、可导致白血病细胞的存活和增殖,并与不良预后有关。因此,FLT3受体是一个很有吸引力的抑制靶点。多个小分子TKI目前正在为FLT3突变的AML开发,药物正开始显示出有希望的效果。在其他恶性肿瘤中,治疗过程中对TKIS的耐药性发展已被证明是一项挑战,到目前为止,在FLT3TKIs的临床试验中,对抑制的耐药性是成功抑制FLT3的一个重要障碍。了解抗药性的机制,克服这些阻碍靶点抑制的障碍,将是这些药物成功的关键。3.2抗FLT 3抑制剂的作用机制小分子酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼(Gleevec)治疗慢性粒细胞白血病(CML)的成功,构成了一个显著的范式转变,主张合理设计癌症治疗方法,
10、特别针对促使肿瘤发生的转化事件。在急性髓系白血病(AMS)中,最常见的转化事件是激活FLT3受体酪氨酸激酶的突变,这种突变构成激活生存和增殖途径。处于临床试验不同阶段的FLT3TKI正显示出一些初步的希望。然而,作为一种治疗策略,这些抑制剂的长期和持久疗效可能会受到严重损害。4.临床上目前的研究进展及应用前景4.1 FLT3抑制剂在急性髓系白血病中的研究进展FLT3突变通常与预后不良有关，约有三分之一的AML患者发现FLT3突变，是一个有吸引力的治疗靶点。FLT3抑制剂的临床评价包括第一代，相对非特异性小分子和第二代化合物，具有更高的效力和选择性突变FLT3。最近，一项前瞻性随机临床试验的结果
11、可能会导致年轻的FLT3突变型AML患者的护理标准发生变化：在标准诱导和巩固化疗中加入多靶点的FLT3抑制剂midostaurin。因此，这组AML的个性化治疗将很快成为可能。4.2 FLT 3抑制剂在AML中的应用前景MS样酪氨酸激酶3(FLT3)的内串联重复(ITD)和酪氨酸激酶结构域(TKD)突变可在多达三分之一的AML患者中发现，预后较差。首次发现于20年前，这些突变被确定为可行的治疗靶点，FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在过去十年中一直在发展中，其作用正在稳步增强。然而，FLT3突变的AML往往通过多种机制获得对FLT3抑制剂日益增长的军械库的抵抗力。4.3临床上提供的几种配合治
12、疗的方法在过去20年中，FLT 3抑制剂的体外和临床研究、AML患者样本的研究，以及相关的实验室研究，产生了大量关于FLT3-ITD AML的疾病实体的信息。我们可以推测这种疾病在治疗过程中是如何发展的，以及如何最好地利用现有的治疗方法。FLT3-ITD AML以多克隆的方式出现，只有一小部分被诊断为依赖或依赖FLT3突变信号的白血病细胞。在诱导化疗和随后的几轮巩固化疗后，FL水平升高，对化疗耐药和FLT3成瘾的细胞子集具有保护作用，并可能对其进行选择。这些细胞在复发时出现，导致病人死亡。针对这一问题，一种合理的方法可能是诱导患者接受化疗，并辅以一种多克隆TKI，这种TKI对FLT 3、PDG
13、FR、c-kit、PKC和VEGFR具有广泛的抗白血病作用。随后迅速过渡到异基因移植。中星素在批准中的净有益作用可能是通过诱导化疗和非选择性激酶抑制来破除多克隆性肿瘤，然后与异基因移植快速巩固，并维持FLT3抑制，以防止任何FLT 3克隆的复发。异基因移植后，一种更有选择性的FLT3抑制剂可能是一种更有效的维持治疗方法。因为通常是FLT3上瘾的克隆被认为是复发的罪魁祸首。5. 小结及展望几种FLT 3抑制剂目前正在进行第三阶段的关键试验，如何利用这些新的工具还有待观察，但AML病人的前景是有希望的。近年来分子生物学和免疫治疗的快速发展，使得患者和疾病的个体特征的治疗成为可能。了解抗药性的机制，
14、克服这些阻碍靶点抑制的障碍，将是FLT3抑制剂成功的关键。因此有待更多的临床和基础研究为解决FLT3抑制剂的耐药机制提供参考价值与指导意义。参考文献1. Levine RL.Molecular pathogenesis of AML: translating insights to the clinic.Best Pract Res Clin Haematol.2013;26(3):245248.2. Ley TJ,Miller C,Ding L, et al.Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia.N Engl J Med.2013;368(22):20592074.3. Smith CC,Lin K,Stecula A, et al.FLT3 D835 mutations confer differential resistance to type II FLT3 inhibitors.Leukemia.2015;29(12):23902392.4. Levis M. FLT3/ITD AML and the law of unintended consequences. Blood. 2011;117(26):698790. -全文完-
