队列研究队列研究（ Cohort Study ）基本概念n暴露：n 是指研究对象接触过某种欲研究的因素或具有某种特征和行为，比如工作场所具有某种有害毒物、吸烟、饮酒等危险因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素队列n有共同经历或共同状态的一群人例如：出生队列表示有相同的出生年代的人群；n吸烟队列表示有共同的吸烟经历队列常分为固定队列和动态队列固定队列 Fixed Cohort研究开始研究结束出现结局未出现结局动态队列 Dynamic Cohort研究开始研究结束出现结局失访队列研究n定群研究、群组研究n是将特定的人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分为n个群组，追踪观察一定时间，比较两组或各组的发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果联系及联系强度大小的一种观察性研究方法 n暴露组的率未暴露组的率，则可认为暴露与疾病存在联系，且很可能是因果联系队列研究的基本原理是否暴露某个危险因子结局（疾病） 目标人群 （未患某研究 疾病）代表性样本暴露组非暴露组YesYes No No现在 将来 队列研究的特点n1. 在时序上是由前向后的，属于前瞻性研究； n2. 属于观察性对比研究； n3. 研究对象按暴露与否进行分组；n4.从病因链的角度来看，队列研究是从“因”到“果”的研究。
队列研究的用途（目的）检验病因假设 ( hypothesis)评价预防效果 (effect of prevention)研究疾病自然史( natural history of disease)新药的上市后监测时间顺序 过去 现在 将来 历史性队列研究双向性队列研究前瞻性队列研究回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型队列研究类型 前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现优 点时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺 点 所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性前瞻性队列研究应用条件n明确检验假设n所研究疾病的发生率较高,一般不低于5n明确规定暴露因素和结局变量n可靠的测量手段n足够的观察人群和暴露情况n能完成随访的人群n足够的人、财、物力 历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Studyn根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组n不需要随访，研究开始时结局已出现优 点n短期内完成资料的收集和分析n时间顺序仍是由因到果n省时、省力、出结果快缺 点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要完整可靠的有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料 双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Studyn研究队列的确定是过去n根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组n需要随访n部分结局可能已出现 长期低剂量的二硫化碳暴露与冠心病的关系n研究实实例_20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授做的前瞻性队列研究二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒一、确定研究因素 n 研究因素 长期低剂量的CS2暴露n 定 义 在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车间工作5年二、确定研究结局 n心肌梗死n血压变化 n心电图的改变 n 心绞痛发作三、确定研究现场和人群 n暴露组 19421967年某粘纤厂25至64岁， 343名男性工人有5年以上CS2暴露史n对照组 年龄3岁 出生地区相同 工种的体力消耗相当 在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人 四、资料收集 n查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等n询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况n实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化 CS2暴露组发生心肌梗死的RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性五、资料分析表4-1 暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RR CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变1.46.1表4-2 CS2与不同临床类型冠心病的RR和AR比较六、结 论 n长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系 nCS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主n措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm第二节 研究实例队列研究的实施一、确定研究目的n主要暴露因素 在描述性研究和病例对照研究的基础上确定二、确定研究因素 可能影响结局的因素 混杂因素 人口学特征等暴露测量 性质 定性(quality) 定量(quantity) 方法 访谈 实验室检查 查阅记录n 结局是研究队列中预期结果事件 发病或死亡 血清指标 分子标志的变化 定性或定量三、确定研究结局n 一次研究可有多个结局吸烟吸烟吸烟 慢性支气管炎冠心病肺癌肺癌结局的测量 采用国际或国内通用的标准四、研究现场和对象选择（一）研究现场的基本要求：1.人群必须有足够的数量的人口，并且人口数量比较稳定，愿意合作；2.当地必须有比较健全的医疗机构，医疗资料保存完整；有关疾病发生、诊断、登记与报告、死亡登记与报告、人口迁移登记等必须有良好的记录并保存完整，以利于查询。
3.被研究的疾病发病率或死亡率较高；4.无明显的环境污染二）暴露人群的选择 （1）特殊暴露人群或职业人群：暴露史明确，发病率高，易得出结果 （2）一般人群：代表性好，得到的结果可以外推，但这部分人群发病率低，所得的RR值较小，实施较困难3）有组织的人群：易于联系，应答率较高，代表性较好，且易控制混杂 三、对照人群的选择 选择对照组的目的是进行比较，正确选择对照人群直接影响着队列研究的真实性 要注意与暴露人群的可比性即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其他因素如年龄、性别、职业等应尽可能与暴露人群相同 对照人群的分类（1）内对照：选定一群研究对象后，有暴露史的作为暴露组，余下的作为对照，这就叫内对照队列研究应尽量选用内对照2）外对照：暴露人群选定后，从其他人群中选择对照人群 （3）一般人群对照：就是将结果与一般人群的发病率或死亡率进行比较，其优点是一般人群的发病率或死亡率容易得到且稳定，但其资料比较粗糙、可能缺乏要比较的项目4） 多重对照样本含量的估计 决定队列研究样本含量大小的因素：1.对照人群的估计发病率P0；2.暴露人群的估计发病率P1；3.相对危险度（RR，亦即比值比）；4.所要求的显著性水平，通常取0.05或0.01；5.把握度(power)即检验效力1-,通常取0.10。
队列的研究内容 n1.收集基础资料；n2.筛检研究对象；n3.确定研究终点；n4.明确随访的内容和间隔的时间 1.收集基础资料n基础资料的收集主要包括：（1）研究因素的暴露情况：如有无暴露，暴露的时间及暴露水平等；（2）疾病的诊断有关资料：如研究某因素与高血压病的关系，在研究开始时对所有研究对象都应测量血压； （3）与疾病发生可能有关的其它因素 2.筛检研究对象 n（1）应在研究对象当中剔除已患有所研究疾病的人员 n（2）记录研究对象的有关的基本情况 3.确定研究终点 n研究终点亦即观察的对象出现了预料的结局，多为发生疾病或死亡n疾病或死亡必须是指所研究的疾病的发生或者所致的死亡；观察过程中出现其它疾病或其导致的死亡不能视为已到终点n结局变量应有明确而统一的标准，最好选用国际通用的诊断标准，以便不同地区的研究结果进行比较 4.随访的内容和间隔的时间 n(1)随访的内容：n确定研究对象是否仍处于观察之中，即确定分母信息；n确定研究人群中的结局事件，即确定分子信息;n进一步收集有关暴露和混杂因素的资料，以备分析时用n（2）随访的间隔： 随访时间的长短取决于暴露与疾病的联系强度以及疾病的潜伏期长短。
暴露因素作用越强，随访时间越短；潜伏期越长，随访时间也越长 资料的收集方式 n1.查阅现成的记录； n2.调查询问； n3.对研究对象作健康与疾病的检查； n4.环境因素监测资料 资料整理与结果分析 n 队列研究结束后，也应对所获得的资料进行整理，然后进行描述性分析，将研究对象的组成、随访的经过、结局的发生和失访率等情况作出描述再按年龄、性别、时间分别计算各研究组在随访期的疾病发病率和死亡率，然后进行比较 一、资料的基本整理模式病例非病例合计计暴露组aba+b=n1非暴露组cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0 变化范围 01 适用条件 样本大 人口稳定 整齐的资料 报告时必须注明时间长短 累积发病率 (cumulative incidence)CI=观察期内发病（或死亡）人数观察开始时的人口数（一）率的计算 发病密度 (incidence density) 变化范围 0 适用条件 观察时间长 人口不稳定 存在失访 资料很整齐ID =观察期内发病（或死亡）人数观察人时 标化死亡比 (standardized mortality ratio SMR)变化范围 0 适用条件 结局事件的发生率低 不宜直接计算率时 全人口某病的发病（死亡）率观察人口数预期发病（死亡）数的计算： SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险标准人 群，是标准人群的SMR倍 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险标准人群SMR的意义 被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍 标化比例死亡比 （standardized proportional mortality ratio,SPMR） 变化范围 0 适用条件 不能得到历年人口资料 仅有死亡人数、原因、日期和年龄 率的显著性检验n U检验 n 直接概率法n 二项分布检验n 泊松（Poisson）分布检验n 2检验n 计分检验（score test）（二）联系强度的估计 1.相对危险度或率比 相对危险度（relatire risk，RR）或率比（rate ratio）是指暴露组发病率与非暴露组的发病率之比，它反映了暴露与疾病的关联强度。
相对危险度（Relative Risk RR ） 意义E发病或死亡的危险是的多少倍暴露组率非暴露组率 RR=1，表明暴露与疾病无联系；RR1时，表明两者存在正联系（提示暴露是危险因子）比值越大，联系越强意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍心血管疾病170.321.7吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR肺癌疾病296.7550.12吸烟者4.69非吸烟者10.7RR（1/10万人年）2.归因危险度 n（1）定义：归因危险度（attributable risk，AR）或率差（rate difference）是指暴露组发病率与非暴露组发病率之差，它反映发病归因于暴露因素的程度n（3）AR的意义：表示E与 人群比较，所增加的疾病发生数量；或者如果暴露去除，则可使发病率减少多少，因此AR在疾病预防中很有意义 意义RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大 即公共卫生意义较大 RR与AR的区别心血管疾病肺癌疾病1.710.7RR126。