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1、遗传性疾病的诊断与治疗思路北京大学第一医院儿科杨艳玲电话：010-83573003Email: 2012-6-西安 遗传性疾病 诊断技术的发展与应用 遗传代谢病小分子病大分子病线粒体病遗传性疾病需要与时俱进的专业医疗技术支持 病种多达20000多种，病因复杂，表型复杂。 可以发生在胚胎成年各个时期，以儿童多见。 临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。 致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一。 随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可防的疾病。表2 北京市部分遗
2、传遗传 性疾病的诊疗诊疗 状况诊诊断技术术方法疾病举举例防治对对策产产前诊诊断干预预细细胞遗传遗传 学染色体分析唐氏综综合症能早期训练训练Tnrner综综合征能激素替代荧荧光原位杂杂交Prader-Willi综综合征能饮饮食与生活管理分子生物学基因分析遗传遗传 性肾肾病能药物治疗脊肌萎缩症能生活管理生化分析氨基酸分析苯丙酮酮尿症能饮饮食与药药物酯酰酯酰 肉碱谱谱分析原发发性肉碱缺乏症能左卡尼汀尿液有机酸分析甲基丙二酸尿症能饮食与药物酶学测测定戈谢谢氏病粘多糖病能酶替代治疗疗线线粒体病部分可能饮食与药物不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术 神经精神疾病 遗传病 癫痫、智力运动障碍、精
3、神行为障碍、急性/慢性脑病是遗传病的常见临床表现。 随着基础医学与临床医学的进步，越来越多的遗传性疾病成为可诊断、可治疗、可预防的疾病。 有患者才有医学理论！ 逐渐走出悲观 -遗传代谢病及筛查历史回顾1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证实为黑酸沉积导致的疾病。1934年，挪威Flling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。解读了苯丙氨酸 苯乙酸苯丙酮酸的代谢通路。1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症”的历史。1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛查，扩展到越来越多的遗传病
4、筛查。1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。 通过对病人的认识，研究疾病的发生机制、诊断、治疗与预防方法，解读生物化学代谢机制、病理演变过程、遗传背景 在对疾病研究的基础上，逐步更新、充实教科书。现代生化分析技术的发展推动了遗传代谢病的筛查、诊断与治疗学研究 1963年，美国耶鲁大学Tanaga教授采用气相色谱质谱分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。 1990年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。 质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革命，大大提高了遗传
5、代谢病的诊断效率。同时促进了代谢组学的研究。 溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代治疗、分子伴侣治疗进步。 分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因与防治。 小分子病氨基酸苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症有机酸 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素先天性高氨血症脂肪酸氧化异常碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症蛋白家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症金属肝豆状核变性、Menkes病嘌呤雷-尼二氏综合症色素高铁血红蛋白血症、卟啉病激素克汀病、先天性肾上腺皮质增生症遗传代谢病的种类 已命名600多种遗传代谢病的筛查与诊断思路 提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿 一
6、般检查 血液：贫血？细胞形态？ 尿液：酮体？蛋白尿？ 生化：肝肾功能？肌酶增高？低血糖？酸中毒？酮症？ 影像学检查： 脑CT、MRI：进行性退行性病变？ 肌电图异常？神经传导异常？ 组织活检：皮肤、肌肉、神经？ 特殊生化分析 尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤 血液氨基酸、肉碱、脂肪酸 血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素 脑脊液神经递质测定 酶学分析: 线粒体呼吸链酶复合物活性分析 溶酶体相关酶活性分析 生物素酶活性分析 基因分析 疾病相关基因突变分析 尸检：化学解剖，组织分析遗传代谢病的筛查与诊断思路Menkes病 先天性铜代谢障碍 性别：男 年龄：9个月 主诉：因“反复抽搐7个月”
7、 就诊 患儿于7个月前出现顽固性抽搐，现每日抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。患儿智力运动落后，现不会抬头。多种抗癫痫药物治疗，无明显改善。 家族史：母亲第一次妊娠2个月时胎停育Menkes病 先天性铜代谢障碍 查体：头围40 cm，身长76 cm，体重11 kg。精神差，肤色白，颅缝重叠。 头发卷曲、短、发黄， 前额头发稀少。 四肢肌张力低下，双膝反射正常引出。 实验室检查 血常规示轻度贫血，HGB 96g/L。 尿常规、血生化未见明显异常。 脑脊液检查：常规及生化分析未见异常。 血、尿代谢筛查：未见异常。 头颅MRI示双侧额叶、颞叶体积缩小。 视频脑电图重度异常脑电图，高度失律。 铜蓝蛋白
8、：0.04 g/L（0.15 - 0.56 g/L），显著降低。 肝豆状核基因分析ATP7B基因未见突变。初步诊断与治疗初步诊断：智力运动落后癫痫Menkes病？处理：复查血清铜蓝蛋白，血代谢检查；Menkes病基因检测； 对症治疗：抗癫痫治疗；其他：组氨酸铜皮下注射？ Menkes病又称卷发综合征，是X连锁隐性遗传病。基因突变导致跨膜铜离子转运蛋白缺陷，肠粘膜对铜吸收障碍，同时细胞中铜不能转运至细胞间液及血液。导致血中铜蓝蛋白及血铜水平降低。 典型临床表现为2-3个月时发病，智力运动落后或倒退、喂养困难、癫痫发作。头发短、稀少、粗糙、扭曲。皮肤白，毛发浅，双颊饱满，耳下垂，腭弓高。 脑电图常
9、呈中至中度异常，见多灶性棘慢波，有时为高峰失律表现。脑核磁表现为脑白质异常、弥漫性脑萎缩等。 治疗：主要依靠皮下注射组氨酸铜。预后较差。小分子代谢病 依靠特殊生化分析技术疾病举例诊断方法苯丙酮尿症血苯丙氨酸、尿蝶呤、基因同型半胱氨酸血症 1型 血蛋氨酸、总同型半胱氨酸2、3型 血/尿总同型半胱氨酸基因枫糖尿症血液氨基酸，尿液有机酸，基因有机酸尿症尿有机酸，血液酯酰肉碱，基因脂肪酸氧化异常血液酯酰肉碱，脂肪酸，基因肝豆状核变性Menkes病铜，铜兰蛋白，基因遗传性高苯丙氨酸血症的病因1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏70 - 95%1) 经典型苯丙酮尿症PKU2) 高苯丙氨酸血症HPA2. 四氢生物蝶呤缺
10、乏 5 - 30%BH4缺乏症遗传性高苯丙氨酸血症分 型原 因症 状治 疗苯丙酮尿症高苯丙氨酸血症苯丙氨酸羟化酶缺乏智力低下饮食控制惊厥黑色素缺乏BH4缺乏（异型PKU）四氢生物蝶呤合成酶肌张力异常BH4二氢喋呤还原酶惊厥L-Dopa三磷酸鸟苷环化水解酶智力低下5-HTP饮食控制苯丙酮尿症的诊断与鉴别诊断 依靠特殊生化分析指标血液苯丙氨酸尿液蝶呤谱负荷试验血液苯丙氨酸600 mol/L，四氢生物蝶呤负荷试验血液苯丙氨酸5.0 mol/L），丙酰肉碱/游离肉碱比值正常。 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者血清、尿液总同型半胱氨酸浓度显著增高。 一般化验：贫血，代谢性酸中毒，脏器损害入院后患儿
11、化验资料 血常规：Hb 94 g/L，MCV 110，大细胞性贫血 肝肾功能正常，低蛋白血症，血清胆固醇、甘油三酯降低。 尿液甲基丙二酸浓度正常 血清及尿液总同型半胱氨酸浓度正常 血液丙酰肉碱 1.2 mol/L，亮氨酸、精氨酸等多种氨基酸降低，蛋氨酸3.5 mol/L诊断 一过性甲基丙二酸尿症维生素B12、叶酸缺乏 新生儿腹泻乳糖不耐受 营养不良 大细胞性贫血 肢端皮炎样皮疹必需氨基酸缺乏医源性损害治疗与转归 饮食： 停特殊配方奶粉 改免乳糖配方奶粉（肽类、中链脂肪酸） 药物： 维生素B12肌内注射 其他维生素支持 锌剂等营养支持 转归：病情逐渐改善，入院一周后皮损痊愈，体重增加，全身状况显
12、著好转。酶缺陷类型生化表型Mut0、Mut-、cblA、cblB甲基丙二酸尿症cblC、cblD、cblF甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症cblE、cblG同型半胱氨酸血症甲基丙二酸尿症的酶缺陷类型及其生化表型我院对来自全国19个省市的359例甲基丙二酸尿症患者进行了调查，248例（69.1%）合并同型半胱氨酸血症甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症 病因: 钴胺素代谢障碍，CblC、CblD、CblF; 发病率:中国人甲基丙二酸尿症的主要类型; 生化表现: 甲基丙二酸尿症 同型半胱氨酸血症 或 同型半胱氨酸尿症 药物治疗: 维生素B12、叶酸或亚叶酸、左卡尼汀、甜菜碱 饮食:天然饮食 疗效:
13、良好甲基丙二酸尿症合并皮肤损害1例 患儿，男，2个月，主因“喂养困难、精神不振1月余，发现甲基丙二酸尿症1个月，皮肤溃烂10天”于2010年10月就诊。 病史：生后3天出现精神萎靡，嗜睡，黄疸。初步诊断为“新生儿肺炎”、“新生儿黄疸”、“缺氧缺血性脑病？” 1个月时进行代谢病筛查： 血液丙酰肉碱浓度显著增高， 尿甲基丙二酸及其代谢产物浓度显著增高。符合甲基丙二酸尿症。 1个月时开始治疗： 肌注维生素B12 0.5 mg/d， 停母乳及普通配方奶粉，改用甲基丙二酸尿症治疗专用特殊配方奶粉喂养。 患者症状无改善，并出现拒奶、呕吐、稀便，体重不增，精神萎靡。 于食用特殊奶粉10天后出现皮肤粘膜损害，
14、口周皮肤发红、干裂，肛周皮肤溃疡，外用药后无效，进行性加重，全身皮肤发花，体重下降。甲基丙二酸尿症合并皮肤损害1例 血液及尿液总同型半胱氨酸显著增高。 游离肉碱水平显著降低，提示继发性肉碱缺乏。 蛋氨酸 2.15 mol/L极度降低，精氨酸等多种氨基酸水平降低。基因诊断：MMACHC基因测序 最终诊断： 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸尿症cblC型 中度贫血 营养不良 肠源性肢端皮炎样皮疹 蛋氨酸缺乏 多种氨基酸缺乏甲基丙二酸尿症合并皮肤损害1例治疗 初期治疗 静脉点滴甲钴胺 0.5 mg/d 静脉点滴甲基四氢叶酸钙 25 mg/d 静脉点滴左卡尼汀 400 mg/d 停用特殊配方奶粉，改普通
15、婴儿配方奶粉 抗感染治疗，多种维生素等营养支持。 长期治疗 肌内注射维生素B12 0.5 mg/biw 口服甲基四氢叶酸钙 5 mg/d 口服左卡尼汀 400 mg/d 口服甜菜碱 1 g/d 普通婴儿奶粉，正常添加辅食串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析1. 典型氨基酸、酯酰肉碱谱，可以确定某些疾病：高苯丙氨酸血症酪氨酸血症瓜氨酸血症1型精氨酸血症异戊酸尿症 某些项目增高或降低，可能提示某种疾病，应在急性期复查，或者采用其他方法鉴别，如：C3 （丙酰肉碱），提示： 甲基丙二酸尿症 - 尿液有机酸分析 丙酸尿症 - 尿液有机酸分析 维生素B12、叶酸缺乏症 - 血维生素B12、叶酸测定 生物素缺乏
16、症 - 血液生物素、生物素酶测定 脑叶酸缺乏症 - 脑脊液叶酸、5-甲基四氢叶酸测定游离肉碱降低，提示： 原发性 / 继发性肉碱缺乏 - 尿液肉碱谱测定 肾小管功能测定 尿有机酸分析串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析尿液甲基丙二酸稍高？ 性别：男 年龄：13岁 主诉：因“精神异常2年”我院就诊 病史：2年前患者出现精神异常，害怕、幻听、学习困难、入睡困难、脾气暴躁、发呆、无故大笑，后逐渐出现动作慢、反应慢。不伴抽搐、呕吐，有时述头痛、头晕，尚可忍受。近一年来便秘，易疲劳。过去史、家族史无异常。 体检：头围55cm，身高170cm，体重60kg。步态正常，肌力、肌张力可，双膝反射正常引出，双侧踝阵挛（-），双侧巴氏征（-）。实验室检查 血常规未见明显异常。 血生化：血氨 140mol/L（60mol/L）。 血液总同型半胱氨酸：60.43mol/L（正常值 5-15mol/L） 尿液同型半胱氨酸：47.20mol/L （正常值 6.8nmol/L），血清B12 132mol/L（正常值133 - 675mol/L） 脑脊液叶酸 19.13 nmol/L （正常值 40 nmol/L） 尿代
