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1、 重塑早相 信心掌控-从早相的基础研究到诺和龙的临床应用1 234主要内容胰岛素分泌缺失之痛早相胰岛素分泌之理餐后血糖升高之忧改善早相，降低餐后血糖之乐胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生发展的关键因素糖尿病海啸，肆虐全球中国所在的亚太地区将是糖尿病增加最大的地区 2000年，2010年糖尿病患者人数（百万）及增长百分比（）2型糖尿病的两种缺陷基因基因胰岛素抵抗 脂毒性B细胞功能缺陷/衰竭 IFG+-环境肝脏外周IGT2型糖尿病+-环环境如果B细胞功能没有遗传易感性，糖尿病不会发生GLU代谢ATPK磺脲类受体钾离子通道钙离子通道CaGLU胰岛素GLP-1ACATPCAMP糖皮质激素格列奈类受体胰岛素
2、分泌示意图2型糖尿病的自然病程胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990胰岛素介导下的葡萄糖摄取量LEANLEANNGTNGTOBOBNGTNGTOB-OB-DIABDIABHi INSHi INSOOB B- -I IGGT TOB-OB-DIABDIABLo INSLo INS血糖浓度(mg/dl)胰岛素分泌(U/ml)胰岛素敏感性(mg/m(mg/m2 2min)min) Lean NGT 正常健康人 OB NGT 肥胖健康人 OB-IGT 肥胖IGT人群
3、OB-Diab Hi INS 肥胖糖尿病患者合并高胰岛素血症 OB-Diab Lo INS 肥胖糖尿病患者合并低胰岛素血症李光伟等。中华内分泌代谢杂志。2008；24（3）：256260.中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为明显与正常对照组相比的百分比150-175100614233311285胰岛素敏感性指数HOMA- (反应胰岛细胞功能） 23100806040200正常组100-125125-150175-200空腹血糖（mg/dL）正常的胰岛素呈双时相分泌 糖尿病学许曼音, 2004;64-651008060402000306090第一时相第二时相血浆胰岛素（m U/L）静脉注射葡萄糖
4、后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相分钟后出现持续5-10分钟后下降非生理，临床意义相当于早相30分钟后出现缓慢但持久的分泌峰非生理，临床意义相当于晚相T2DM患者分泌缺陷以早相缺失为主Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. 血糖胰岛素胰高糖素无糖尿病轻度2型糖尿病严重2型糖尿病2型糖尿病一级亲属的B细胞功能缺陷胰岛素水平小 结l 胰岛素分泌缺陷是T2DM发生发展的关键因素l 中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为严重l 分泌缺陷以早相分泌缺失为主1 234主要内容胰岛素分泌缺失之痛早相胰岛素分泌之理餐后血糖升
5、高之忧改善早相，降低餐后血糖之乐早相缺失导致餐后血糖升高的机制早相胰岛素分泌的意义 抑制脂肪酸从脂肪组织流出 抑制肝糖产生空腹血糖和1相胰岛素释放的关系1相胰岛素的反应空腹血糖（mg/dl）早期胰岛素分泌缺失能减轻对肝糖生成抑制作用肝糖产生 mg/min-kg早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381Pankaj Shah P, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999; 277:283-290. 胰岛素早相分泌缺失HGP相对增加胰高糖素分泌不受抑制餐后血糖升高胰高糖素升糖作用不受
6、抑制Stefano Del Prato, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17:164-174.Study I:高糖钳夹基线0-10 min10-150 min血浆胰岛素（uU/ml）基线0-10 min10-150 min 肝糖输出（mg/kg.min）N=6,健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验Study II:I相缺失Study III:模拟胰岛素的双相分泌早相缺失导致肝糖输出相对增加 P0.01 VS study I and study III ，十 P0.05 VS study I and study IIIFirth R G et al. J Cl
7、in Invest. 1986; 77(5): 15251532. 在T2DM患者，肝糖输出相对增加是餐后血糖升高 的重要原因之一mg/kg/minmg/kg/min分钟健康人群（N=7）和2型尿病血糖出现总量mg/kg/min肝糖输出相对增加AII P 0.05(N=13)口服葡萄糖后测试健康人群2型糖尿病周围组织葡萄糖摄取总量健康人群2型糖尿病236+45-122+32-mg/kg分钟糖负荷后导致的血糖健康人群2型糖尿病健康人群2型糖尿病Adapted from Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381血浆胰岛素正常对照omol/lFmol/l2型糖尿
8、病血浆胰高糖素T2DM患者存在早相缺失与餐后胰高糖素异常升高早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究a. 正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素b. 早相缺失组：按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素c. 从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平d. 从 0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290. 5天后正常早相组an=10早相缺失组bn=1020名健康人高胰高糖素输注c低胰高糖素输注dShah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:28
9、3-290. 早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖血糖浓度 正常早相时，胰高糖素仅轻微升高血糖 低胰高糖素 高胰高糖素早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖 Mitrakou A et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29.早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关234糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常901081261441621801982160120240360480600r=-0.75P0.00012-小时血糖（mg/dL）30分钟胰岛素的反映（pmol/L）2-小时血糖（mg/dL）2小时胰岛素的反映（pmol/L）
10、R=-0.52p0.01糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常234901081261441621801982162004006008001000糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常肝糖输出增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素升糖作用减弱早相分泌缺失餐后高血糖 （包括升高幅度及持续时间）Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2000Metabolism, Vol 49, No 7 (July),2000: pp 896-905小结：胰岛素早相分泌缺失的后果1 234主要内容胰岛素分泌缺失之痛早相胰岛素分泌之
11、理餐后血糖升高之忧改善早相，降低餐后血糖之乐餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素2007年IDF餐后血糖管理指南、胰岛素早相分泌缺失HGP相对增加胰高糖素分泌不受抑制餐后血糖升高血糖波动增大机体氧化应激压力增大（氧化应激标记物）血管内皮损伤（动脉舒张功能下降）动脉粥样硬化进展（CIMT）心血管事件（心血管死亡）图示:餐后血糖升高之忧胰高糖素升糖 作用不受抑制心血管并发症是糖尿病患者最主要死亡原因Mcewen LN, et al. Diabetes Care.2006; 29(2):247253. TRIAD研究 (n=540)糖尿病患者46%46% 糖尿病患者死于心血管疾病26Riddle
12、MC. Diabetes Care 1990; 13: 676686.正常人和2型糖尿病患者24小时血糖谱2型糖尿病患者正常人进餐后血糖峰值时间 (小时)0.10.20.3006001200180024000600血浆葡萄糖浓度（mg/dl）餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因餐后血糖波动幅度越大,氧化应激反应越严重Monnier L, et al. JAMA. 2006; 295 (14): 1681-16878-异前列腺素F2a是前列腺素F2a的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物8-异前列腺素F2a与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关平均血糖漂移幅度（mg/dl）尿素8-异前列腺素F2a清除率
13、(pg/mg肌氨酸酐)r=0.86P0.0-01餐后高血糖伴随脂质过氧化反应增加Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154.TBARS:硫代巴比妥酸反应物，为脂质过氧化的标志物脂质过氧化反应与血糖水平呈线性正相关餐后血糖水平越高，氧化应激压力越大血浆TBARS水平（nmol/ml）空腹餐后1小时餐后2小时餐后血糖水平（mg/dl）血浆TBARS水平（nmol/ml） （nmol/ml）NGTIGTDM餐后高血糖与血管内皮功
14、能受损相关Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34(1):146-154.血糖水平（mg/dl）动脉血流介导的舒张功能（%）血糖水平与动脉血流介导的舒张功能呈线性负相关餐后血糖越高，血管内皮功能受损越严重动脉血流介导的舒张功能（%）空腹餐后1小时餐后2小时NGTIGTDMn=174r=0.62P0.010Hanefeld M, Koehler C, Schaper F, Fuecker K, Henkel E, Temelkova-Kurkt
15、schiev T. Atherosclerosis 1999;144(1):229-235多变量分析显示：颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素包括：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和HDL-胆固醇等；而不包括FPG、HbA1c。颈动脉内膜中层厚度 (mm)HDL年龄性别PPG总胆固醇甘油三酯C-肽相对危险比（95%CI）FPG1.30（0.92-1.82）OGTT负荷后血糖120分钟1.889（1.34-2.63）最大值1.479（1.05-2.05）峰值1.509（1.08-2.1）HbA1c1.24（0.82-1.89）Temelkova-Kurktschiev,et al. Diabete
16、s Care 2000 (23):18301834餐后2小时血糖增加颈动脉内膜中层厚度餐后高血糖导致心血管死亡风险增加Nakagami T, et al. Diabetologia. 2004;47:385-94.心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖空腹血糖（mmol/l）经2小时血糖校正2小时血糖（mmol/l） 经空腹血糖校正心血管死亡多变量风险率（%）心血管死亡全因死亡DECODA研究（n=6.817）P=0.81P=0.83P0.001P=0.001肝糖输出相对增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素升糖作用减弱早相分泌缺失餐后高血糖 （包括升高幅度及持续时间）大血管病变增加血糖波动增加机体氧化应激压力损伤血管内皮加速动脉粥样硬化小结：早相缺失，餐后高血糖的危害Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000: pp 896-9051 234主要内容胰岛素分泌缺失之痛早相胰岛素分泌之理餐后血糖升高之忧改善早相，降低餐后血糖之乐诺和龙重塑早相 信心掌控 独特药代动力学和高亲和力的36kD结合位点是诺和龙
