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1、目 录非营养物质代谢目 录第一节 肝的生物转化作用Biotransformation in the Liver目 录一、体内非营营养性物质质有内源性和外源性两类类（一）非营养性物质定义： 既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢后及时排出体外。 （二）非营养性物质分类：内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及 对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中 细菌作用的产物等。 目 录二、肝是非营养物质进行生物转化的主要器官（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性不
2、同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 区：肝小叶门周区III区：肝小叶中央周区II区：介于I区与III区之间以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向I 区：肝小叶门周区III区：肝小叶中央周区II区：介于I区与III区之间目 录目 录（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。 肝细胞含有3个不同功能膜域（membrane domain），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。 目 录三、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制生
3、物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质生物转化的对象目 录生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。 肝的生物转化作用解毒作用（detoxification） 目 录（一）肝的生物转化反应可分为两相v概 述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相
4、反应：结合反应* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。目 录1.第I相反应包括氧化、还原和水解反应n存在部位：微粒体内(滑面内质网)n组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶n 催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1）细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶目 录能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。n基本特点：目 录目 录n 产物：羟化物或环氧化物n
5、举例：苯胺对氨基苯酚目 录多环芳烃的生物转化过程目 录 迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。 按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。 对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。 目 录目 录黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。 黄曲
6、霉素B12,3-环环氧黄曲霉素DNA-鸟鸟嘌呤环曲霉素与DNA的 结合产物目 录2）黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶v黄素-加单氧酶（flavin containing monooxygenase，FMO）是依赖NADPH和FAD的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。v人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是FMO3、FMO4和FMO5。其中，FMO3的活性占肝微粒体FMO总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。 目 录黄素-加单氧酶催化机制目 录目 录甲巯咪唑三氟吡啦嗪甲基咪唑N-羟基三氟吡啦嗪目 录3）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香
7、族胺类n 存在部位：线粒体内n 催化的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺类物质相应的醛目 录目 录3,4,5-三甲氧基苯乙酸 麦斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛目 录4） 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：胞液中n 催化的反应：CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸CH3CH2OH + NAD
8、+ CH3CHO + NADH + H+目 录ADH是乙醇代谢的调节酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。 长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗NADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。 目 录5）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应的主要还原酶硝基还原酶(nitroreduc
9、tase) :硝基苯亚硝基苯氨基苯羟氨苯还原产物：相应胺类目 录偶氮还原酶(azoreductase) :甲基红邻氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺目 录6）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶n 存在部位：肝细胞内质网和胞液中n 催化的反应酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。目 录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2CO
10、OCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异烟肼异烟酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP目 录n结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。n结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。 2. 第相反应是结合反应目 录1）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)是葡萄糖醛酸基的直接供体。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶目 录 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)举例：+ UDPGA苯酚+
11、UDP苯葡糖醛酸苷目 录目 录雌酮2）硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例:PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP目 录3）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽结合产物环氧化物 催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase, GST）。目 录4）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合 苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸目 录5）甲基化反应是代谢内源化
12、合物的重要反应甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺目 录儿茶酚O-甲基儿茶酚目 录 6） 酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A磺胺N-乙酰磺胺目 录四、生物转化反应具有连续性、多样性 及双重性的特点（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是连续进行的 （二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（多样性）（三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性目 录五、生物转化作用受许多因素的调节和影响(一)许多生物转化的酶类是诱导酶许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。 目 录巴比妥酸、苯巴比妥、
13、苯妥英等不仅升高各种CYP和UGT的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。 多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。 个基本类型的诱导作用：巴比妥酸型诱导作用 ：多环芳香烃型诱导作用：目 录（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性 遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。目 录（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响1人肝生物转化酶有一个发育的过程 2许多药物可以影响肝葡糖醛酸
14、化的能力3老年人肝的生物转化能力仍属正常4某些生物转化反应有性别差异 5食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响 目 录第二节胆汁酸的代谢Metabolism of and Bile Acids目 录胆汁的成分：胆汁酸盐（bile salts）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆道系统肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌胆囊胆汁（gallbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩目 录肝胆汁胆囊胆汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固体成分341420无机盐盐0.2
15、0.90.51.1黏蛋白0.10.914胆汁酸盐盐0.521.510胆色素0.050.170.21.5总总脂类类0.10.51.84.7胆固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5 两种胆汁的百分组成和部分性质 目 录二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收和排泄胆固醇 胆汁酸(bile acids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆汁酸盐 (bile salts)。目 录n促进脂类的消化与吸收（最重要功能）疏水侧甘氨胆酸的立体构型亲水侧目 录n排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比
16、值 101。n胆汁酸还有许多其他生理作用 目 录三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸（一）初级胆汁酸在肝内生成n胆固醇是合成胆汁酸的原料。n胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短和胆汁酸的结合反应。目 录2. 胆固醇7-羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶1.初级胆汁酸有两条合成途径中性途径(neutral pathway)酸性途径(acidic pathway)产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸目 录 （二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物熊脱氧酸脱氧胆酸石胆酸胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基 鹅脱氧胆酸 脱7-羟基转变为7-羟基 目 录n按来源分初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变成结合型胆汁酸目 录初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。目 录游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸目 录结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H
