2022子宫腺肌病与不孕的相关性研究主要内容摘要子宫腺肌病(adenomyosis)好发于生育年龄女性，其引起的月经异常、痛经和不孕严重影响患者身体健康，尤其是子宫腺肌病引起的不孕症状严重影响患者的家庭生活，对于有保留生育要求的患者,其治疗是妇科和生殖科医生面临的一大难题子宫腺肌病引起不孕的机制尚不清楚，其发生原因可能与宫腔形态改变、子宫结合带(uterinejunctionalzone)异常、子宫内膜改变、炎性介质和氧化应激，以及免疫功能失调等因素有关综述子宫腺肌病与不孕的相关性研究关键词:子宫腺肌病；不育，女(雌)性；生育力；氧化性应激；机制子宫腺肌病(adenomyosis,AD)是一种常见的良性妇科疾病，多发生于30-50岁的女性，文献中报道的发病率差异较大，从5%到70%不等［1,2］AD的定义为子宫肌层内存在增生性平滑肌所包围的异位子宫内膜腺体和间质，其常见的临床症状包括异常子宫出血、痛经、慢性盆腔痛以及不孕,但其中约1/3的患者是无症状的［3］不孕症常与AD同时存在，国外的一项横断面队列研究报道,AD患者中合并原发性不孕者占19.8%,合并继发性不孕者占10.5%［4］,不孕是AD的合并症或继发性疾病。
现对AD与不孕发生的相关性研究进行综述1AD对生育力的影响AD可降低育龄女性的生育能力，导致不孕、流产、早产和胎儿生长受限等［5］0AD患者的不孕发生率和流产率与正常生育年龄女性相比都有所增加AD对人类自然受孕的影响尚缺乏充分的流行病学证据，随着辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)的发展与应用，越来越多的证据间接反映了AD能降低育龄女性的生殖能力Sharma等［6］进行的一项回顾性队列研究比较了仅AD、仅子宫内膜异位症(endometriosis,EMs\AD合并EMs以及输卵管因素不孕患者行体外受精-胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer,IVF-ET)的妊娠结局，发现不论是否合并EMs,AD患者的临床妊娠率和活产率均降低，流产率升高Shin等［7］回顾性分析了11173例单胎孕妇，发现AD组与非AD组相比，早产(12.5%vs.4.1%)和低出生体质量发生率(13.9%vs.3.1%)明显较高，提示AD与早产和低出生体质量儿的风险增加有关动物实验也证实了AD与不孕的相关性,Barrier等［8］在狒狒身上进行了一项病例对照实验,回顾了37只被诊断为AD的狒狒和38只子宫组织学正常的狒狒的尸检记录，记录了其后代的数量和结局、分娩方式、尸检动物的年龄、是否合并EMs以及尸检时的子宫组织病理学，结果显示AD与狒狒的原发性不孕症密切相关(OR=20.6,95%CI:2.7-897)，且校正合并EMs的因素后,AD与原发性不孕仍存在密切相关性(OR=20.1,95%CI:2.1-921)。
2AD合并不孕的可能机制2.1子宫腔形态的改变AD是雌激素依赖性疾病，随着性激素的周期性变化，异位至子宫肌层的子宫内膜组织形成局灶性病变或弥漫性病变，造成子宫形态改变和体积增大宫腔变形降低了IVF植入率,子宫腔解剖结构变形弓I起的输卵管口阻塞、精子移动和胚胎运输受损可能是主要决定因素宫腔结构改变挤压输卵管或堵塞输卵管开口，干扰精子运输和受精卵着床,而子宫体积广泛增大可能挤压输卵管及卵巢，影响拾卵及卵子运输，从而影响受精［9］2.2子宫结合带(junctionalzoneJZ)增厚子宫体在解剖学上由内向夕卜分为子宫内膜层、子宫肌层和浆膜层，子宫内膜与肌层直接相连1983年Hricak通过磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)发现了低强度的子宫内膜和子宫肌层交界区后来Mitchell等［10］将其称为子宫JZJZ是一种激素依赖性结构,与子宫内膜一样发生周期性变化，特点是在月经第8~16天生长速度最快［11］非孕子宫的蠕动仅起源于JZ,在卵泡期和排卵前期，子宫蠕动朝向宫颈方向排卵时其振幅和频率则显著增加，在黄体期，子宫在孕酮作用下收缩力降低，子宫肌层收缩波变短且不对称，蠕动方向通常相反［12］0这些蠕动波与内膜分化、月经、精子运输及着床等生理生殖过程相关［13,14］。
健康年轻女性JZ厚度《5mm,而AD患者的JZ明显增厚JZ厚度＞12mm被认为是评估AD诊断的重要MRI标准［15］Mehasseb等［16］研究发现AD患者JZ细胞超微结构紊乱,如细胞及细胞核增多、细胞核及线粒体结构异常等改变，使得肌细胞钙循环受到干扰,丧失正常节律性收缩，导致子宫蠕动异常，进而影响精子运输和胚胎种植oMaubon等［17］在一项涉及152例不孕患者的前瞻性队列研究中,通过MRI测量子宫JZ厚度,研究其对IVF植入率的影响结果表明JZ厚度的增加与受精卵植入失败率呈正相关：当平均JZ厚度(AJZ)<7mm和>7mm时植入失败率分别为37.2%和74.4%,最大JZ厚度(MJZ)<10mm和>10mm时IVF移植失败率分别为37.4%和86.2%0使用2个阈值形成不同的比较组时AJZ>7mm且MJZ>10mm组的植入失败率显著高于所有其他组合(95.8%vs.37.5%,P<0.01\他们认为JZ增厚是评估IVF移植失败的独立预测因素，与患者年龄和不孕原因无关Maged等［18］进行的另一项前瞻性研究纳入了100例接受卵细胞质内单精子注射(intracytoplasmicsperminjectionJCSI)的不孕患者，采用3D超声评估其子宫JZ厚度，同样发现植入成功率与JZ厚度呈负相关，认为子宫JZ可作为预测接受ICSI的不孕患者植入成功率的重要标准。
2.3子宫内膜的解剖和功能发生改变2.3.1子宫内膜血管异常Garavaglia等［19］研究发现AD患者子宫内膜的血管分布不同于正常女性，约1/2的AD患者子宫内膜血管粗大、扩张或呈网状,分布不规则正常女性子宫内膜毛细血管的平均表面积、总表面积和毛细血管总数在分泌期高于增生期，而AD患者子宫内膜分泌期和增生期的上述参数均明显增加，表现为月经过多的临床症状,说明涉及血管增生的调节因素被不同程度放大此外,Antero等［20］研究还发现,AD患者异位子宫内膜的微血管密度高于在位子宫内膜及正常女性子宫内膜的微血管密度血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和缺氧诱导因子la(hypoxiainduciblefactor-la,HIF-la)均与血管增生有关,HIF-la能诱导微血管生成,VEGF参与血管生成Yalaza等［21］研究发现,AD患者异位子宫内膜中VEGF表达显著高于在位子宫内膜和正常女性子宫内膜，同时还发现VEGF与HIF-la呈正相关推测AD中VEGF表达的增加可能是通过HIF-la引起VEGF高表达导致子宫内膜血管异常增生,异常的子宫内膜发育产生不利于胚胎着床的子宫环境。
2.3.2子宫内膜蜕膜化受损子宫内膜蜕膜化是子宫内膜一种特殊的分化过程,指的是早期妊娠阶段子宫内膜基质细胞转变为分泌型蜕膜细胞，为早期妊娠的维持和胎盘形成提供重要的营养物质和免疫环境蜕膜化是成功妊娠的重要环节，对胚胎着床、妊娠的建立和维持，以及分娩发动至关重要,其功能受损可能降低成功植入所需的内膜生化成熟度孤儿核受体NR4A是蜕膜化的新型调节剂,可诱导F0X01A的表达,F0X01A是参与蜕膜化的关键转录因子之一,AD患者子宫内膜中NR4A受体和F0X01A的表达下调使得子宫内膜蜕膜化受损［22］,不利于胚胎着床引起不孕2.3.3子宫内膜容受性下降子宫内膜容受性是胚胎着床的关键因素，是指子宫内膜在胚胎着床时对受精卵的容纳和接受能力,只有在胚泡细胞具有浸润能力，且子宫内膜与胚胎同步发育且功能协调时,胚胎才能成功着床月经周期的第20-24天是囊胚最易着床的时期，即窗口期，此时子宫内膜容受性达到最高，是胚胎成功植入的必备因素［23］胚胎植入窗口期子宫内膜上表达的细胞因子或黏附分子，如白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF\整合素03、骨桥蛋白(osteopontinQPN)和同源框基因A10(HOXAIO)，被认为是与子宫内膜容受性相关的生物标志物，这些子宫内膜标志物的异常表达均可能降低内膜对胚胎的接受能力［24］。
LIF是胚胎着床过程中必不可少的细胞因子，属于白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)家族,LIF的表达在植入窗口期有所增加，但在AD患者中有所减少Xiao等［25］检测了窗口期子宫冲洗液和子宫内膜组织中LIF浓度，发现与正常女性相比,AD患者分泌中期子宫内膜LIF表达下降HOXA10基因不仅是成人子宫内膜发育的重要调节剂，也被认为是子宫内膜容受性的标志，其表达对胚胎着床非常重要Wang等［26］研究发现，与正常对照组相比,AD患者子宫内膜中的HOXA10表达水平显著下降，引起子宫发育异常和子宫内膜发育障碍，从而阻止着床并导致女性不孕整合素63是着床所必需的黏附分子之一QPN是其配体，两者与种植窗口期开放同步,Xia等［27］研究发现AD患者分泌中期子宫内膜的整合素［33和OPN的mRNA和蛋白表达水平均明显降低子宫内膜容受性还受雌激素和孕酮(progesterone)协同调节，两者协同作用为胚胎植入做准备,它们分别通过同源受体雌激素受体(estrogenreceptor,ER)和孕激素受体(progesteronereceptor,PR)起作用［28］ER和PR各有2种,分别为ERa/B和PR-A/B,其中ERa和PR-A是调控窗口期建立的主要受体。
雌二醇(estradiol,E2)刺激子宫基质细胞中的ERa,通过旁分泌的方式促进上皮细胞增殖,且子宫上皮和基质细胞中的ERa共同作用促使上皮细胞分化，孕酮作用于子宫上皮和基质细胞中的PR而拮抗E2诱导的上皮增殖，同时促进基质细胞的增殖［29］育龄女性子宫内膜中ERa和PR的表达随月经周期发生变化，在增生期因E2作用表达水平较高,进入分泌期后因孕酮作用表达逐渐下降Mehasseb等［30］研究发现,与正常对照组相比,AD患者子宫各层PR表达均降低,PR表达减少使孕酮缺少作用靶点，无法降调ERa,导致ERa持续高表达，使得子宫内膜从增生期向分泌期转化不良，子宫内膜容受性降低,不利于受精卵着床有研究表明,雌孕激素及其受体相互作用为胚胎植入做准备，伴随月经周期而发生变化的PR表达模式改变会使子宫内膜容受性受损,影响胚胎植入，甚至导致女性不孕症的发生［31］此外，芳香化酶P450也可降低子宫内膜容受性，芳香化酶P450是催化雄激素转化为雌激素的限速酶AD患者子宫在位内膜中芳香化酶P450过表达［32］,使得局部雌激素水平升高孕激素相对不足降低子宫内膜容受性，同时雌孕激素比例失调还导致子宫内膜与胚胎发育不同步，从而影响着床。
2.4炎性介质和氧化应激升高子宫内膜中活性氧和抗氧化剂之间平衡被破坏会产生氧化应激和过量的自由基环境自由基主要分为活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)和活性氮(reactivenitrogenspecies,RNS)，参与生殖功能，与体内胚胎发育有关,低浓度自由基是早期胚胎发育的必要条件人体内的黄票吟氧化酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶及一氧化氮合酶能够产生及消除自由基，使体内的自由基维持动态平衡Ota等［33］研究发现AD患者子宫内膜中上述酶异常表达,ROS及抗氧化剂之间的平衡被打破，引起氧化反应，产生大量自由基,过量的自由基可损害受精卵，抑制胚胎发育和妊娠AD患者体内过量的雌激素可能导致毛细血管密度增加和促炎性细胞因子产生，进而导致子宫内膜巨噬细胞密度升高，巨噬细胞激活后能够产生炎症因子如肿瘤坏死因子a(tumornecrosisf。