第二章 临床药物代谢动力学 临床药理学血液系统统组织组织靶器官排泄药药物药药物效应应药动药动学药药效学第1节 概述n概念：应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系第1节 概述临临床药动药动学应应用指导临床合理用药：最大疗效、最小不良反应治疗方案设计、治疗方案个体化)指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性)上市后再评价 抗高血压药 米贝拉地尔(mibefradil),上市11个月（） Mibefradil 为瑞士罗氏公司开发是一种新型抗高血压药，能选择作用于钙离子T通道，为选择性作用于T通道的第一个药物，起初认为是一个相当有前途的一个药物，但上市不久，发现其可与多达25种药物发生致命性的药动学相互作用，这是由于这药物抑制CYP3A4n第2节 药物的体内过程药物的体内过程n一、吸收n药物由给药部位进入血液循环的过程n常见给药途径：n（一）消化道吸收：口服给药、舌下给药、直肠给药n（二）消化道外吸收：从皮肤黏膜吸收、从注射部位吸收、从鼻粘膜、支气管或肺泡吸收药物的体内过程n1、口服给药：吸收部位是胃肠道n影响因素：n药物方面：理化性质和剂型等。
n机体方面：胃肠内PH值，排空速度和肠蠕动，肠内容物和首关效应等l可以避免首关效应的给药方法有哪些？首关效应（first pass effect）： 口服药物首先通过肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的现象如硝酸甘油的首过效应可灭活约90%药物的体内过程增加剂量、舌下、吸入、鼻内以及注射等蛋白类（如胰岛素）不能作为口服制剂来达到全身吸收，其根本原因是什么？2.舌下给药优点：血流丰富、吸收较快、避免首关效应，药物破坏较少缺点：舌下面积小，吸收量有限3.直肠给药优点：防止药物对上消化道的刺激、部分药物可避开首关消除缺点：因吸收面积小、肠腔液体量少、PH为8.0左右，对许多药物溶解不利，吸收不如口服给药迅速和规则药物的体内过程n二、分布n药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程n药物作用的快慢和强弱，取决于药物分布进入靶器官的速度和浓度n药物消除的快慢，取决于药物分布进入代谢和排泄器官的速度n影响药物分布的因素众多：n1.血浆蛋白结合率n2.细胞膜屏障n3.器官血流量与膜的通透性n4.体液的pH和药物的离解度n5.药物与组织的亲和力n6.药物转运体药物的体内过程n如图所示，在相同药物浓度（10g/ml）的抗生素平皿试验中，水中的抑菌圈为什么大于血清中的抑菌圈。
n影响因素：1.血浆蛋白结合率n结合型药物无药理活性，游离型药物有药理活性血清中的抗生素水中的抗生素药物的体内过程n临床意义n当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致药物作用增强或不良反应发生n在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生相互竞争，使其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显n当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）时，与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用的增强和中毒药物的体内过程n举例n如果药物A（95%结合）和B（50%结合）分别有5% 被另一药物从结合位点置换出来，比较A和B药的游离浓度变化药物置换前 置换后游离药物增加百分数%药物A结合药物百分数9590+100游离药物百分数510药物B结合药物百分数5045+10游离药物百分数5055药物的体内过程n影响因素：2.细胞膜屏障（血脑屏障和胎盘屏障）血脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度n磺胺噻唑与血浆蛋白结合率高，很难进入脑脊液磺胺嘧啶与蛋白结合率低，进入脑脊液多，故为治疗化脓性脑膜炎首选。
胎盘屏障 n胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障n脂溶性物质如乙醇、氯丙嗪、乙醚等易透过屏障转运到胎儿体内，分子量1000以上的水溶性药物基本不能透过屏障，n孕妇服药应非常慎重n三、代谢谢：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化n药物被代谢后：n多数可能转化为无活性物质；n也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物；n有时生成不同活性的代谢物；n甚至有时可能生成有毒物质n代谢过程不等于解毒过程药物的体内过程n1.转化步骤n相：氧化、还原、水解反应（细胞色素P450）n相：主要与葡萄糖醛酸结合反应，生成易溶与水且极性高的代谢物 ，易于排出体外n2.转化部位及催化酶n主要部位：肝脏n参加转化的酶：n（1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶n（2）非专一性酶：存在于肝细胞内质网，促进数百种药物转化，又称肝药酶药物的体内过程n3.影响因素n遗传因素：强代谢型和弱代谢型n环境因素: 酶的诱导和酶的抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度n生理因素： 年龄及昼夜节律 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。
老年人药物代谢功能也会降低n病理因素： 肝炎n四、排泄n药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程n主要经肾排泄：肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和n（1）肾小球滤过：n肾小球毛细血管通性大，分子量低于20000的物质均能通过，因而除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管药物的体内过程n（2）肾小管分泌：n肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制如丙磺舒使青霉素浓度增高，疗效增强n注意：许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白的亲和力，所以肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响n(3)肾小管的重吸收：n肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散n脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢；n药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；n尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法如水杨酸中毒就可以通过碱化尿液解毒n胆汁排泄n肝肠循环：药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。
n肠道排泄n其它途径：唾液、乳汁、汗液、泪液等药物的体内过程（一）（一）药动药动药动药动学学房室模型房室模型n开放性一室模型：该模型假定机体由一个房室组成，给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（全身体液和组织），并以一定速率从该室消除n开放性二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室与周边室药物首先进入中央室，并在该室瞬间均匀地分布，而后才较慢地分布到周边室第3节 药动学的基本原理（一）、（一）、药动药动药动药动学学房室模型房室模型三、药动学的基本原理n半衰期（t1/2）n血浆药物浓度降低一半所需的时间n表述药物在体内消除快慢的重要参数n制定给药方案的依据，有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除时间及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间nt1/2=0.693/Ke n( Ke：消除速率常数，一级动力学消除）三、药动学的基本原理常用药物按其半衰期长短主要分为四类：超快消除：T1/2=1h，此类药物给药次数较频繁，指数大的药物以静脉给药为宜快速消除：T1/2=14h, 同超快消除中等消除：T1/2824h, 可每日给药一次三、药动学的基本原理钱鑫, 临床合理用药, 2010, 3(8):101-102n表观分布容积（Vd）n指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总体积。
nVd=D/C （D为体内总药量，C为药物在血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度）n推测药物在体内的分布程度和组织中的摄取程度nVd35L 表示药物分布于血液中并与血浆蛋白结合nVd1020L 表示药物分布于血浆和细胞外液nVd40L 表示药物分布于血浆、细胞外液和细胞内液三、药动学的基本原理举例： A药10mg iv，血药浓度 1mg/L，Vd=10L 说明药物可能分布血浆和细胞外液； B药10mg iv，血药浓度10mg/L ，Vd=1L 说明药物可能只在血中（血浆蛋白结合高）； C药10mg iv，血药浓 度0.1mg/L，Vd=100L 说明药物浓集到某脏器（血浆蛋白结合低、与组织结合高）n血药浓度-时间曲线下面积（AUC）n指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线下的面积n反映进入体循环药物的相对量，是计算生物利用度的基础数值三、药动学的基本原理l米索前列醇是一个合成的前列腺素E1类似物根据厂家的资料，下表与抗酸剂或高脂早餐同时服用时的数据：l说明这些因素是如何影响药物吸收速度和程度的？条件Cmax(pg/ml)AUC024h(pgh/ml)Tmax(min)空腹时811317417135148与抗酸剂同服 689315349108*2014服用高脂早餐 303176*3731116479*n生物利用度（F）n指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度。
吸收程度用AUC表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度的时间来表示n绝对生物利用度：同一药物血管外用药和静脉注射的AUC之比n相对生物利用度：试验药物与临床应用的标准品的AUC相比三、药动学的基本原理l例：以12名志愿者进行新药的生物利用度研究每个受试者分别给予含有200mg药物的单剂口服片，含有200mg药物的5ml水溶液或含有50mg药物的单剂静脉推注给药后，定期取血浆样品至给药后48小时，并分析药物浓度计算1、药片对口服液的 相对利用度；2、药片中药物的绝对利用度l1、相对生物利用度=89.5/86.1=1.04三、药动学的基本原理药品剂量（mg）AUC(gh/ml)口服片20089.5口服液20086.1静脉推注5037.837.8/5089.5/200=0.59 1=2、绝对生物利用度u例：u双黄连中的双花、黄芩的主要有效成分绿原酸和黄芩苷均有紫外吸收（324nm和276nm），作为测定指标u采用静脉滴注、栓剂、微型灌肠剂（给药剂量相同）l 双黄连栓剂释放、吸收较慢，但吸收量较大，可作为白天滴注用药的追加剂量使用，并可在白天用药后给予，以保证夜间病人的血药浓度在一定水平上。
l 微型灌肠剂吸收慢，吸收量小，主要由于药物浓度过大，剂型粘稠，使药物在肠内释放困难n总体清除率，又称血浆清除率（CL）n指体内诸消除器官在单位时间内消除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除nCL=Vd*Ke三、药动学的基本原理例：红霉 素 能 降低 茶碱 的 清除率 如有人对 八个不 吸烟 的 健康 成人志 愿 者 , 每天 口服红霉 素碱 的肠 衣片 四 次 , 每 次 25 0 m g , 在 第七 天或 七 天 以后 静脉 注入茶 碱 , 其结果 表明 , 茶碱清 除率的降 低与 红 霉 素 的 稳态峰 浓度成 正 比 n稳态血药浓度（Css）n随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在剂量间隔内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，此时的血药浓度称为稳态血药浓度n达到Css的时间与半衰期有关，与剂量、给药间隔及给药途径无关三、药动学的基本原理。