腹腔镜和GnRH-a联合应用治疗子宫内膜异位症和肿瘤 复旦大学附属妇产科医院 刘惜时 特性发生率病灶广泛性病理表现多样性生物学 子宫内膜异位症病变的广泛性身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠壁、外阴阴道、其他三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型子宫内膜异位症发病机理 种植学说 体腔上皮化生学说 遗传学说 免疫学说 激素因素 子宫内膜异位症与血管生成(一) 激素因素l 临床流行病学支持内异症为一种激素依赖性疾病，其发生发展不仅受血浆中E2水平的影响，更取决于靶细胞内自身E2的合成和代谢l 病灶组织中芳香化酶活性增高l GnRH结合位点(二) 子宫内膜异位症与血管生成 腹腔镜下可见异位病灶内部和周围有特征性的大量新生血管生成 患者的腹腔液及异位病灶中多种血管生成因子明显增高 盆腔异位内膜基底部毛细血管的数量和面积显著增多患者内皮细胞增殖指数明显高于对照盆腔外异位内膜病灶也被发现存在于 血管生成活跃的部位，如肺、皮肤、 肌肉以及手术切口等处病理形态学上此病最显著的特征为： 腹腔血管生成增加，异位内膜种植和 粘连形成子宫内膜异位症的治疗 治疗目标：任何卵巢肿物均应排除恶性尽可能切除内异症病灶，减轻症状； 分解粘连，减少术后粘连，促进妊娠减少卵巢损伤，保护滤泡减少复发 治疗方法： 手术、药物、联合治疗。
手术治疗1.保守性手术： 适应证：年轻、有生育要求的妇女， 病变为轻、中度 目的：去除病灶，恢复正常解剖，保留 生育功能，增加受孕机会，缓解 盆腔疼痛 术式：病灶切除或破坏，粘连分解 术后复发率：1545； 再次手术率：1025； 有效率：80902.半根治性手术 适应证：较年轻、无生育要求的中重 度患者 术式：切除子宫，双卵巢内膜样囊肿剔 除，一侧附件切除 有效率：80 术后35年复发率：1340 再次手术率：203.根治性手术 适应证：年龄较大、无生育要求的重 度患者 术式：全子宫双附件切除，盆腔所 有异位病灶的切除 术后复发率：极少，仅1.1卵巢切除后，即使体内有部分异位病灶残留亦将逐渐萎缩退化以至消失子宫内膜异位症，腹腔镜手术的指征l 卵巢内膜样囊肿5cml 重度盆腔子宫内膜异位症伴粘连l 盆腔子宫内膜异位症伴有不孕或盆腔疾病者l 浸润生长的内异症如直肠阴道膈的子宫内膜异位症l 泌尿道或消化道内膜异位症伴梗阻相对禁忌症l克罗米酚及绝经后促性腺激素治疗期间不宜手术l长时间的孕激素治疗l卵巢内膜样囊肿反复破裂而致急性盆炎 或慢性盆腔炎合并内异症腹膜种植病灶破坏及切除 方法 :机械法 内凝法 激光法 超声法 内凝法 42% 5mm)被遗留EM深、隐、被忽略镜下病变导致复发新病变的产生选择药物治疗的原则：主要根据症状的轻重、病程的久暂、病灶浸润的范围和深度以及有无卵巢内膜样囊肿形成。
内异症”的药物曾用目前试试用已烯雌酚甲睾194050甲孕酮（1960）雌、孕激素联合周期法联合连续法丹那唑1971内美通米非司酮GnRH-a 1980GnRH-AN芳香化酶抑制剂雌激素拮抗剂GnRH-a 1971年Andrew Schally分离、合成获诺贝尔奖 稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然100倍 GnRHa国际会议1988、1990、1993、1996、1999、2001、2003促性腺激素释放激素类似物（1）GnRHanalogues GnRH激动剂（GnRHagonists） Goserelin 戈舍瑞林.诺雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林.抑那通 Triptorelin 曲普瑞林.达菲林 Triptorelin 曲普瑞林.达必佳 Buserelin 布舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林戈舍瑞林（诺雷德）药效学 LH 首剂剂后2472h达达峰 FSH LH 首剂剂后3天下降 FSH 4周后基础值础值 以下 停药药45周恢复 卵巢早衰者，用3次后 8周恢复 GnRH-a对激素的影响GnRHGnRH激动剂的药理特性激动剂的药理特性(3)(3)Zoladex depot 3.6 mgLHFSHn=850403020100012345Zoladex startedin early follicularphase用诺雷德的周数浓度 (IU/litre)Adapted from Shaw, 1988GnRHGnRH激动剂的药理特性激动剂的药理特性(4)(4)n=85040302010002004006008001000诺雷德 3.6 mg用诺雷德的周数雌二醇-17b(mol/litre)孕酮(nmol/litre)Adapted from Shaw, 1988GnRH-a的作用及应用 镇压（Suppress）性激素 消耗下丘脑垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LHFSH，抑制卵巢E2，P释放，使体内次激素水平处于绝断状态。
“可逆的药物去势” 治疗激素倚赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌、卵巢上皮性癌、前列腺癌（睾酮）、乳癌GnRH-a的作用及应用开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因子的作用某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫内膜异位症TIMP1 TIMP/mmp ，促进维ECM完整性GnRHa治疗EM引起的盆腔粘连机制与用途 E 减少粘连形成 生长激素释放激素 VEGF BasicFGF（成纤维生长因子） 降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降 改变血管的耐受性和免疫反应 抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质 减少盆腔炎症程度使用GnRH-a6个月的疗效著者例解痛数GnRHa剂量E2Pg/mlAFS %Henzl et al19887773Nafarelin200g Bid in28437977Nafarelin400 g Bid in1542Cirkel et al40Buserelin 300 g Tid in2851Dlugi et al 19905289leuprolide 3.75mg im15-Shan4070Goserelin 3.60mg 埋植1350药物的疗效的比较 达那唑：卵巢内膜样囊肿仅30萎缩，对腹膜表面和卵巢表面的病灶疗效更优。
孕三烯酮：疗效与达那唑相似 GnRH-a：对中重度内异症的疗效显著优于前两者，治疗后AFS评分下降，肿块直径缩小50，但停药仍可能复发其应用以6个月疗效优于3个月，且早期治疗可明显减少复发诺雷德Zoladex 和丹那唑由于不良反应的撤药率由于不良反应退出治疗的病人百分率P0.0001诺雷德（n=412)丹那唑（n210）1091.9药物治疗小结 单纯药物治疗不改善生育状况 复发率高，只能缓解EM症状 手术药物可减少复发 GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择 药物与手术的联合应用术前用药原则：卵巢内膜样囊肿大于5cm，周围粘连明显；直肠阴道隔的内膜异位症优点：缩小囊肿，减少囊壁厚度，抑制卵泡和黄体形成，有利于手术治疗，减少术中出血术后用药原则： 根据术中情况而定：手术较彻底、无残留 的可不加药物治疗；估计手术中有残的，术后复发可能性较大的则应加用药物治疗 根据治疗目的EM患者不孕的原因 解剖和功能的改变： 输卵管粘连扭曲，伞部活动受限，梗阻，盆腔粘连 影响卵巢的捕提（pick up）卵子或受精卵的运输 生殖内分泌的改变： 不排卵，黄体功能不足（30），Lufs（70） 卵子质量不佳胚胎质质量着床失败败EM患者不孕的原因 在位内膜的变化： 子宫内膜容受性异常 （整合素3 ） 免疫变变化： 激活特异异性B细细胞抗体 HK T细细胞 THF2、IL6 抗子宫内宫内 膜抗体 (Anti-Endometrial antibody),干扰扰着床 内内膜的抗体抑制精子的运动运动内异症不育的治疗对策 腹腔镜手术是最好的治疗(Laparoscopy) 助孕技术是最好的治疗（ART) 多种因素的考虑（Multi-factors) 方案的个体化（Individuality）腹腔镜手术是最好的治疗 明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率3080，期别间差异不显著 （期36，期31.8，期33.3，期46.4） 反复手术不可取（卵巢损害）对EM不孕者期待是不明智的积极治疗是值得推崇的 期待6个周期 受孕率24% 治疗5cm,GnRH-a 一个月，Lap D&T 术后GnRH-a2个月后，较轻者COHAIH 术后GnRH-a2个月后，较重者 直接IVF/ET 复发病例，GnRH-a2个月，抽吸“巧囊”，下个月IVF/ET 台北医大 郑启瑞，2002小结 强调Active management 期待不可取 GnRHa 治疗后6个月是“黄金时期” GnRHa后23次AIH失败及时转IVF/ET EM是进展性疾病 EM是易于复发的疾病 治疗不孕应当“速战速决”！小结 子宫内膜异位症的治疗尚有争议，如轻型内异症是否需要治疗，疼痛的缓解和不育的改善尚不理想，GnRH-a的副作用和花费影响了该药的应用。
虽然应有一个规范化的治疗原则，但根据病人的了临床表现、意愿，施行个体化的治疗也是十分重要的GnRH-a对肿瘤的治疗(1) 肿瘤治疗的作用基础 上皮性卵巢癌（80） 分泌雌、雄激素的卵巢肿瘤表达GnRH受体 GnRH依赖性肿瘤 （Gonadotropin dependent）GnRH-a对肿瘤的治疗(2) 肿瘤抑制作用的机制 GnRH-a间接抑制作用（垂体抑制肿瘤细胞生长抑制） GnRH-a 直接作用于肿瘤（调亡生长）GnRH受体阳性的肿瘤（Fas ligand）细胞调亡（抗增殖作用 antiproliferation action) GnRH-a与蛋白藕联酪氨酸磷酸化（）有丝分裂抑制细胞生长抑制细胞内信号传导通畅 (signaling pathway) 抑制肿瘤组织重自分泌激素的产生GnRH-a对肿瘤的治疗(3) 妇科肿瘤中的应用： 卵巢上皮性癌、 卵巢颗粒恶性卵泡膜细胞肿瘤 卵巢绒癌 子宫内膜癌GnRH-a对肿瘤的治疗(4) 上皮性卵巢癌 80 GnRHR（） 269例中78例进展性晚期就半年内复发者 GnRH-a 3.75mg q4w Taxal 20%缓解率GnRH-a对肿瘤的治疗(5) GnRH-a治疗晚期子宫内膜癌183例 22例（13）完全缓解 Gennany 2003 GnRH-a治疗卵巢支持间质细胞，颗粒细胞肿瘤4个月残余灶小，睾酮（）GnRH-a对肿瘤的治疗(6) GnRH-a预防癌症化疗造成的性腺损害性化疗性腺损害或衰竭Premature Ovarian Failure 表现月经少或无月经，阴道干燥等 GnRH-a可使卵巢处于青春期前“休眠”状态，93的患儿卵巢功能得以保留。
绒癌、卵巢恶性肿瘤保留生殖内分泌功能手术 化疗前14天，用GnRH-a 以后GnRH-a q4w 化疗联合应用谢 谢！。