老年鼻咽癌临床特点及治疗的研究进展鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)是头颈部常见的恶性肿瘤之一,高发于东南亚地区,占全球新发病例的70%左右,其中约40%来自中国,尤其是中国南方地区[1]NPC的高发年龄是40～60岁,随着我国人口的老龄化及人均寿命的延长,老年NPC患者日渐增多,相关报道显示,在NPC高发地区老年患者(≥60岁)占总发病人数的13.8%[2],而在非高发地区老年患者的所占比例更高,约为35.0%[3]老年NPC患者的临床特点和治疗策略与年轻患者相比,存在一定的差别,如症状不典型、早诊率低、分期晚和治疗不规范等,另外,老年人身体的各系统功能开始逐渐减退,常合并与NPC无关的其他疾病,这些问题都将对患者的治疗及预后产生不利的影响[4,5],因此,本文检索了近些年国内外有关文献,就老年NPC的临床特点及治疗的研究进展进行综述1、老年鼻咽癌的特点老年NPC的中位发病年龄为64岁,其中男性发病率高于女性,男女发病比率约为5.5∶1,病理类型以非角化性未分化型为主,NPC的首发症状以颈部肿块、血涕、鼻塞和耳鸣等症状多见,约50%的老年患者因无痛性颈部淋巴结肿大而就诊[6]。
然而,ZHANG等[7]回顾性研究了212例≥65岁的NPC患者的临床资料,从中发现与一般患者相比,老年患者初诊时表现出更多的局部侵犯和较少的颈部肿块症状,提示老年患者起病时主要以局部进展为主;另外,有20%的老年患者在初诊时即出现颅神经受累,明显高于一般患者的8%～12%由于上述的症状缺乏特异性,同时老年人的敏感性差,导致老年NPC患者的早诊率较低,曾奇等[6]研究报道,25%的老年患者在出现症状6个月后才至医院就诊然而在发病率较低的地区,NPC的防治更加不受重视,ZHANG等[7]报道约50%的老年患者在出现症状1年后才确诊为NPC因此,大部分老年NPC在就诊时已经是中晚期曾奇等[6]和ZHANG等[7]的2项回顾性研究中Ⅲ～Ⅳ期的患者所占比例均≥70%老年肿瘤患者的身体各器官功能随着年龄的增长而逐渐减退,往往会合并循环、呼吸和内分泌等系统的慢性疾病ZHANG等[7]的研究显示,在212例≥65岁的老年NPC患者中,67.9%存在合并症,最常见的是高血压(26.4%),其次是冠心病(16.5%)、脑血管疾病(10.4%)、糖尿病(9.0%)、肺结核(7.1%)以及肝炎(5.7%),其中16.0%为重症疾病。
DRONKERS等[8]的研究显示,有合并疾病的头颈部鳞癌患者更容易受到非规范化治疗的,最终导致疗效下降因此,老年NPC患者的合并疾病是治疗前重要的评估指标在头颈部肿瘤治疗中,Charlson合并症指数(charlsoncomorbidityindex,CCI)和成人共存疾病评价指数27条目(adultcomorbidityevaluation-27index,ACE-27)是最常用的评估工具[9]研究表明,这2种方法在老年肿瘤患者的功能状态评估和治疗耐受性预测方面作用相似,但ACE-27对疾病的分级和分型更加完善,可作为肿瘤患者死亡率的独立预测因素[10]SZE等[11]对103例≥70岁的NPC患者进行的分析显示,合并疾病是影响患者生存率的独立预后因素,ACE-27评分为2～3分的患者5年总生存(overallsurvival,OS)率和肿瘤特异性生存(cancerspecificsurvival,CSS)率分别为20.6%和53.0%,明显低于评分为0～1分患者的48.5%(P=0.003)和71.1%(P=0.02);同时,ACE-27评分也是放射治疗(radiationtherapy,RT)后3个月内死亡的唯一预后影响因素。
YANG等[12]的研究采用CCI量化合并疾病,评估合并疾病对NPC患者生存的影响,结果表明CCI评分越高,NPC患者的5年OS越差;另外还发现年龄调整后的CCI能更好的对NPC患者进行预后分层在HUANG等[13]的回顾性研究中,≥65岁的NPC患者大部分来自非高发地区,此结果同样表现出CCI对老年NPC生存的预后价值以上研究提示,合并疾病对老年NPC患者的生存有重要影响,是决策治疗时候的主要考虑因素然而,在实际临床中仍应用甚少,尚需前瞻性的随机对照研究以进一步验证其可行性及有效性2、老年NPC的治疗策略NPC的治疗遵循分层治疗的原则,即早期患者采用单纯RT进行治疗,局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)患者则采用联合化疗和靶向治疗等综合治疗的方法但是,由于纳入标准的限制,在大多数验证治疗方案的随机对照研究中会将老年患者排除在外[14,15]因此,需进一步探讨目前的治疗原则能否同样应用于老年患者2.1RTNPC是一种对RT高度敏感的肿瘤,随着RT技术的不断进步,NPC的治疗从传统的二维RT(two-dimensionalradiotherapy,2D-RT)发展到三维适形RT(three-dimensionalconformalradiationtherapy,3D-CRT),现阶段已步入调强RT(intensity-modulatedradiotherapy,IMRT)时代。
IMRT可获得高度的物理适形剂量分布,在给予肿瘤区域高剂量照射的同时更好地保护脑干、脊髓和腮腺等正常组织,在不增加患者不良反应的前提下改善肿瘤的局部控制率(localcontrol,LC)在DU等[16]的荟萃分析中,与2D-RT相比,IMRT能显著提高NPC患者5年LC[比值比(oddsratio,OR)=2.09,95%可信区间(confidenceinterval,CI):1.82～2.37]和OS(OR=1.70,95%CI:1.36～2.12),且RT相关的口干症、张口困难及颞叶损伤等晚期毒性发生率明显降低在IMRT的治疗基础上,Ⅰ～Ⅱ期NPC的5年生存率可达95.0%,Ⅲ～Ⅳb期可以达到80.0%左右[17]既往有研究报道,老年患者与中青年患者一样能够耐受头颈部的高剂量RT[18]近期的2项关于老年NPC接受IMRT的研究取得了令人满意的结果ZHANG等[7]回顾分析了212例接受RT的≥65岁NPC患者的生存情况,95%的患者完成了全部RT计划,鼻咽部中位累计RT剂量为72Gy,5年LC率、CSS率和OS率分别为68.8%、63.5%和47.0%,其中33例接受IMRT的患者5年LC率和OS率分别达87.3%和67.9%,明显高于同时期接受传统RT的患者(63.9%和43.4%,P=0.004和P=0.005)。
在JIN等[19]等的回顾性研究中,共纳入126例≥70岁的NPC患者,所有患者均按计划完成了IMRT,鼻咽部原发灶的中位RT剂量为68.4Gy,转移淋巴结为64.6Gy,5年CSS率和OS率分别为67.3%和54.0%,治疗期间3～4级黏膜炎、骨髓抑制以及放射性皮炎的发生率分别为18.3%、10.3%和6.3%由此可见,老年患者采用IMRT治疗的完成率高,不良反应可耐受,对于老年NPC患者是非常不错的选择2.2同步放化疗(concurrentchemoradiotherapy,CCRT)化疗是NPC综合治疗中的重要组成部分,通过使RT增敏及细胞毒性药物的全身效应以清除局部病灶及潜在转移灶较多临床试验已经证明,化疗可以进一步降低局部复发及远处转移风险,从而延长无病生存(diseasefreesurvival,DFS)期及OS期[20,21,22]一项包括19项随机试验的荟萃分析结果显示,化疗的益处与使用时机有显著的关系,最优的方案是CCRT或加辅助化疗(adjuvantchemotherapy,AC),而序贯化疗没有带来生存率的提高[23]因此,CCRT被认为是局部晚期疾病的首选化疗方案。
由于药物的药代动力学和药效学在不同年龄患者中存在差异,对于老年人,同样的化疗药物往往有着更高的毒性,严重者可导致RT中断,因此在实际环境下化疗的疗效尚没有明确定论[24]在以2D-RT为主的时期,LIU等[25]采用倾向得分匹配(propensityscorematching,PSM)的方法将接受单纯RT与CCRT的≥65岁NPC患者进行配对分析,结果显示CCRT可以提高老年NPC患者的OS、CSS和DFS,但是3～4级的急性粒细胞减少、口腔黏膜炎及呕吐发生率增加,且在ACE-27评分≥2分的患者中并没有观察到CCRT在生存上的获益在IMRT时代,YANG等[26]在一项包含198例≥60岁NPC患者的研究中发现,相较于单纯RT,CCRT可以降低老年NPC患者疾病进展风险[风险比(hazardratio,HR)=2.511,95%CI:1.240～5.088,P=0.011],并且通过PSM的方法进一步证实了该结果的可靠性;另外,此项研究还根据治疗前EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)-DNA水平进行分层分析,发现CCRT的生存优势只存在于高EBV-DNA水平的患者中。
然而,近期的2项纳入≥70岁NPC患者的回顾性分析结果显示,在IMRT的基础上增加化疗并没有进一步改善长期生存[19,27];值得注意的是,这2项研究中均报道在ACE-27评分≥2分的患者中,CCRT组的5年生存率反而更差可见,部分老年NPC患者采用单独IMRT治疗已经足够,联合化疗的必要性需要重新评估,应该在全身功能状态良好且具有较高复发转移风险的老年患者中积极应用对于治疗前存在合并疾病的老年NPC患者,在实际应用中适当地降低治疗强度可能是有益的,尤其是对于那些合并重症疾病的患者2.3ACAC方案可以继续杀死放疗后残留的肿瘤细胞,从而延长无进展生存(progressionfreesurvival,PFS)期根据Intergroup-0099研究以及后续验证试验的结果[20,21,22],局部晚期NPC推荐的AC方案是顺铂(cisplatin,DDP)+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)(PF方案):DDP(80～100mg/m2),5-FU(800～1000mg/m2,维持4～5d),每4周为1个疗程,共3个疗程在BLANCHARD等[23]的荟萃分析结果中,相较于单独RT,RT后增加数周期AC并不能提高生存率,然而,有关CCRT后的AC能否带来额外的生存获益却没有进一步分析。
CHEN等[28]为了验证CCRT后AC的价值,在Ⅲ期临床试验中纳入508例Ⅲ～Ⅳb期的NPC患者,将患者随机分配至CCRT+PF方案AC组(CCRT+AC组)或单纯CCRT组,研究结果发现2组的5年OS率和PFS率相似,分别为83.0%、80.0%(P=0.35)和75.0%、71.0%(P=0.45),由此认为CCRT后继续AC并不能继续提升局部晚期NPC的生存期近期,有学者提出可根据RT后是否存在复发转移风险决定AC的使用,如CHAN等[29]筛选出RT后EBV呈阳性的NPC患者(216/789),将其中104例随机分配至吉西他滨(gemcitabine,GEM)+DDP(GP方案)AC组或观察随访组,然而,结果没有观察到OS率(64.0%vs67.8%,P=0.79)、无远处转移率(distantfailurefreesurvival,D-FFS)(58.9%vs63.8%,P=0.84)及PFS(49.3%vs54.6%,P=0.75)的提高另一项根据RT后EBV-DNA水平来选择AC方案的随机对照试验(NCT02135042)正在进行中,期待试验结果能够为生物标志物指导AC提供更多的证据。
AC疗效不显著的可能原因是以往使用的5-FU在控制转移方面的强度较弱,而其他化疗药物如紫杉醇和GEM等更加能够推迟远处转移出现的时间[30];另一个潜在的原因是AC依从性差,相当一部分患者在接受CCRT后,需要从急性治疗毒性中恢复,AC的完成率较低,相关研究报道显示,仅52。