新型冠状病毒入侵人体细胞研究分析2019年12月起，全球爆发一种严重的传染性肺炎——新型冠状病毒肺炎，简称新冠肺炎随后世卫组织将此病正式命名为2019新型冠状病毒病此病患者通常表现出发热和干咳的典型症状，此外还会伴随疲劳、头痛等现象，严重时会出现呼吸急促或困难，甚至死亡[1]截至2020年5月中旬，全球已有逾400万新冠肺炎感染者，其中30万患者死亡，给人类健康、生活以及经济活动等均带来灾难性影响这是进入20世纪以来、继2003年严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征以后更为严重的肺部传染病1、新冠肺炎的元凶：新型冠状病毒科学家迅速着手，不久就确定了新冠肺炎的致病元凶跟SARS和MERS的致病原一样，新冠肺炎也是由于一种冠状病毒，最初命名为2019新型冠状病毒，后发现与SARS-冠状病毒（SARS-CoV）具有较高保守性（结构相似和相关性），遂更名为SARS-CoV-2SARS-CoV-2的鉴定，为解决新冠肺炎的防治问题指明了重要方向SARS-CoV-2病毒拥有一个较为“漂亮”的外表，外面是保障病毒完整性的包膜结构（envelope），内含负责病毒传宗接代的遗传物质——正链RNA病毒包膜上还点缀有3种重要的结构蛋白质，分别是刺突蛋白（spike,S）、包膜蛋白（envelope,E）和膜蛋白（membrane,M），病毒正链RNA还结合核衣壳蛋白（nucleocapsid,N），这些成分构成SARS-CoV-2的全部结构。
SARS-CoV-2病毒及其刺突蛋白结构(a)SARS-CoV-2整体结构；(b)SARS-CoV-2详细结构；(c)刺突蛋白三维结构；(d)刺突蛋白一维结构相对于细菌和真菌等尚可独立生存的微生物，病毒是完全寄生的，必须借助宿主细胞才可以生存和繁衍下去病毒的生活史非常“简单”，概括而言就是“两点一线”：“两点”就是病毒在其宿主的细胞外和细胞内，“一线”就是病毒出入细胞的过程SARS-CoV-2也不例外，它需要找到适合自己生存的宿主细胞，以完成自己“繁衍生息”的使命因此，相应的防治策略就是阻碍每一个关键过程的发生，而阻断病毒进入宿主细胞是至关重要的2、开启宿主细胞之门的钥匙：刺突蛋白SARS-CoV-2若感染细胞，首先需要自身的蛋白质发挥作用，而这个关键因素是刺突蛋白SARS-CoV-2刺突蛋白的一端插入病毒包膜内，而大部分位于病毒外侧正常情况下，三个刺突蛋白形成一个“冠状”结构，这也是SARS-CoV-2得名的原因所在刺突蛋白可进一步分为S1和S2两部分S1位于远病毒端（蛋白质的N端），含有一个关键的受体结合区（receptor-bindingdomain,RBD），负责跟宿主细胞表面的特定蛋白质（称为受体）进行特异性结合与识别；S2位于近病毒端（蛋白质的C端），含有一个重要的融合肽区（fusionpeptide,FP），对病毒包膜与宿主细胞膜融合至关重要；两者之间还拥有一个酶切位点，称为分开点。
因为S1和S2的功能是依序进行，所以S1执行功能后必须在分开点与S2断开，才可保证S2功能的完成[4,5]SARS-CoV-2的刺突蛋白和SARS-CoV的刺突蛋白，结构大同小异，相同之处决定二者采取相似的感染机制，而不同之处则展示出二者在传染能力上的些许差异例如，SARS-CoV-2的S1片段部分氨基酸出现变化，导致与宿主细胞受体的结合能力增加；SARS-CoV-2还引入新的分开点，使S1和S2更容易分离，这一特性造成病毒进入宿主细胞的能力大大增加因此相较于SARS-CoV,SARS-CoV-2通过变异获得两大能力：与宿主细胞的受体亲和力更强，随后的膜融合性也更佳这或许就是新冠肺炎传染性强的原因之一3、控制病毒进入的门锁：血管紧张素转换酶2病毒侵染宿主细胞，具有严格的选择性，否则病毒的危害会无比巨大SARS-CoV-2若要进入宿主，仅有刺突蛋白还远远不够，还需要宿主细胞受体蛋白质予以协助才可能完成，该策略可称为“里应外合”，而发挥“内应”作用的是一种被称为血管紧张素转换酶2(angiotensin-convertingenzyme2,ACE2）的蛋白质要理解ACE2正常作用，首先要熟悉肾素—血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）。
当机体血压降低时，肾脏细胞会分泌肾素肾素本身并不具备升高血压的能力，它需要将肝脏合成的无活性血管紧张素前体分子转化为血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅰ有一定的降血压活性，但作用较弱，因此要在肺部被血管紧张素转换酶（ACE）催化，进一步生成血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ具有强烈的升血压活性，但如果过量通常会引发高血压，因此临床上常用ACE抑制剂如依那普利和卡托普利等，通过减少血管紧张素Ⅱ的生成来治疗高血压这个肾素—血管紧张素系统看起来有一个明显“瑕疵”，那就是它只管升高压，而在理论上，机体还应该存在一个降血压机制，以维持正常的血压水平2000年ACE2的发现，使该问题得到很好的解答ACE2可催化血管紧张素Ⅱ进一步水解，使其升血压活性减弱甚至消失，从而保障机体血压的相对稳定ACE2在肺泡上皮细胞、小肠表面肠上皮细胞、心和肾的内皮细胞等多种细胞中广泛存在，因此具有重要生物学功能正值ACE2调节血压的生物学作用被全面研究之时，一次突发事件改变了研究方向2003年爆发SARS疫情，而2004年就确定了ACE2的另一重身份——作为SARS-CoV刺突蛋白受体，协助病毒进入细胞因此，一个原本对机体有益的分子，却被病毒“劫持”，成为病毒进入细胞的帮凶，起到助纣为虐的作用。
新冠肺炎暴发后，ACE2再一次被鉴定为SARS-CoV-2刺突蛋白受体[6,7,8]，起协助病毒进入的作用ACE2和病毒的刺突蛋白结构类似，也属Ⅰ型跨膜蛋白，即蛋白质N端在细胞外，C端在细胞内，靠近C端有一个跨膜结构，保障ACE2定位于细胞膜ACE2大部分结构位于细胞外，包括催化血管紧张素Ⅱ转化的结构域（指的是活性部位），当然也包含被刺突蛋白识别的区域两种冠状病毒刺突蛋白和ACE2结合的示意图[6]ACE2可与SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合区发生特异性识别与结合，这种结合的紧密程度远大于ACE2与SARS-CoV刺突蛋白，因而更加有利于病毒进入宿主细胞4、宿主细胞大门的开启：刺突蛋白—ACE2结合SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2结合，仅仅完成病毒侵染细胞的第一步；尚需后续一系列操作，病毒才可最终进入宿主细胞刺突蛋白与ACE2精准结合，可启动宿主细胞的细胞膜内陷，从而将病毒团团包围，形成一个内吞体因完整刺突蛋白的空间位阻妨碍宿主细胞膜和病毒包膜靠近，故需特定蛋白酶的辅助，著名的如跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembraneproteaseserine2,TMPRSS2）等将S1和S2之间“剪开”[9]，暴露出融合肽区。
融合肽可插入宿主细胞膜，并牵引病毒包膜靠近，最终实现膜融合由于SARS-CoV-2获得了一个新的蛋白酶酶切位点，因此极大地增加了S2的暴露能力和随后的膜融合效率接着，作为病毒遗传物质的正链RNA释放到宿主细胞内，借助宿主的翻译机制、合成原料等进行病毒繁殖，条件成熟后释放出大量子代SARS-CoV-2，开启对宿主细胞的新一轮感染ACE2可在肺气道上皮细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞等多处表达，因此对肺的作用尤为重要研究发现，如破坏小鼠肺部ACE2的功能，则丧失对急性肺损伤的保护ACE2协助SARS-CoV-2进入肺部特定细胞，可造成两个严重后果一方面把病毒放入细胞，使细胞成为病毒繁殖的温床，最终导致细胞死亡，可谓“引火烧身”，而更为严重的是，还可以进一步感染其他细胞，引发连锁反应；另一方面ACE2自身会被破坏，无法完成原本应该执行的正常功能（如降血压等），可谓“擅离职守”，最终造成严重的后果，包括肺泡上皮受损、呼吸功能障碍、肺器官衰竭等临床表现病毒进入宿主细胞示意图5、对侵染的防治策略对SARS-CoV-2进入细胞的过程开展研究，目的在于开发特异性的防治策略由于病毒进入是SARS-CoV-2感染环节的第一步，因此在这个环节上采取干预措施更为有效，基本策略如下：阻碍SARS-CoV-2刺突蛋白靠近ACE2实现这一目标可以通过多种手段。
首先，可制备人源化SARS-CoV-2刺突蛋白单克隆抗体应用于临床治疗由于外源抗体与刺突蛋白的结合能力更强，因此能竞争性地阻断病毒靠近细胞其次，开发疫苗使机体自身产生刺突蛋白抗体，这种方法较之前一手段，抗体的产生更为持久，因此可作为预防方案第三，采用重组型可溶SARS-CoV-2刺突蛋白，让其与宿主细胞ACE2结合，从而竞争性地抑制病毒的结合考虑到这一策略会占据ACE2，可能影响后者正常功能的发挥，因此其疗效尚待评估6、破坏病毒包膜与宿主细胞膜的融合[10]实现这一策略也有多种方案首先，采用TMPRSS2抑制剂，如目前已临床应用的萘莫司他（nafamostat，具有抗凝、抗纤维蛋白溶酶及抗血小板聚集作用）和卡莫司他（camostat）等其次，采用其他酶抑制剂，包括巴瑞替尼（baricitinib，临床用于治疗类风湿关节炎）和芦可替尼（ruxolitinib，用于治疗骨髓纤维化）等这些药已获批准应用于临床，因此进一步用于治疗传染性肺炎，属于“老药新用”，安全性有较大保证，仅需进而证明临床疗效即可7、精准防治中的难题如此众多策略可阻止SARS-CoV-2进入细胞，是否意味着已经可以战胜这一突发传染病了呢？事实远非如此简单，因为理论付诸实践尚存在诸多问题。
尽管病毒很小，但人类对付它们的手段十分有限预防的最好策略是开发出疫苗，然而许多病毒的快速变异（高突变率）使得疫苗研发最终失败经典案例如人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV；即艾滋病病毒）、丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV）和流感病毒（influenzavirus）等，目前均缺乏有效疫苗广谱性抗病毒药物对特定病毒的治疗效果都较为有限，而针对特种病毒的有效药物又缺乏普遍性如丙肝“神药”索非布韦（sofosbuvir）的核心结构为核苷酸类似物，通过抑制病毒遗传物质的复制而发挥药物活性；但采取类似策略的瑞德西韦（remdesivir）在治疗新冠肺炎上却不再“神奇”在对抗病毒性疾病方面，人类仍处于一种“路漫修远、上下求索”的状态病毒的一大特征是高突变率（源自选择压力），这一特性一方面造成病毒的跨界传播（SARS-CoV-2通过突变更易感染人类），另一方面也给防治工作带来重大挑战（耐药性产生和疫苗失效的主要原因之一在于病毒靶点突变，最终逃过药物作用和机体免疫识别）精准医学体现在两个层面：“精”是指对疾病发生有一个全面系统的理解与认识；“准”是指治疗措施上力求效果尽可能好，副作用尽可能少。
目前对病毒性传染病，在“精”和“准”上都存在诸多欠缺，因此仍须作出更大努力以攻克众多难题郭晓强.新型冠状病毒入侵人体细胞之谜[J].科学,2020,72(04):43-46+4.。