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1、COVID-19抗病毒治疗药物的研究进展2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情迅速蔓延，其病原体为SARS-CoV-2，世界卫生组织已将该疾病正式命名为2019冠状病毒病（COVID-19)1。COVID-19现已在全球范围内出现了大规模流行，被列为“国际关注的突发公共卫生事件”。随着疫情进展，国家卫生健康委员会从2020年1月15日首次发布新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行版）以来，到2020年3月4日发布第七版新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版），其中涉及的抗病毒药物治疗相关内容也在不断更新2。但截止目前，尚无针对COVID-19的特异性治疗药物。本文综合COVID
2、-19患者抗病毒治疗药物的研究进展做一综述，以期为COVID-19患者的临床治疗提供参考。1、洛匹那韦/利托那韦洛匹那韦/利托那韦是HIV蛋白酶抑制剂，与SARS-CoV有结合位点，主蛋白酶（Mpro）是冠状病毒中病毒复制的关键酶，而SARS-CoVMpro和SARS-CoV-2Mpro的蛋白序列相似度超过90%，因此LPV/r可作为潜在的抗病毒治疗药物3。国家卫生健康委员会发布新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）2推荐试用抗病毒治疗药物LPV/r，成人400mg/100mg,2次/d，口服，疗程不超过10d。Kim等4报告了一名54岁男性COVID-19患者的治疗情况，该患者于住院d8（发
3、病d10）开始服用LPV/r(400mg/100mg,2次/d），结果显示，从给药d2起，-冠状病毒载量开始下降，此后没有发现或很少观察到冠状病毒滴度。Han等5同样发现，一名男性COVID-19患者在初始治疗方案（干扰素+甲基强的松龙）上加用LPV/r(800mg/200mg）及其他对症治疗药物后，患者体温降低，脉压和呼吸频率等症状缓解。同时，实验室检查也验证了该药物对COVID-19的改善作用，尤其是淋巴细胞的计数5。然而，最近一项LPV/r治疗重症COVID-19患者的临床随机对照研究6表明，与常规治疗组相比，LPV/r组（400mg/100mg,2次/d）患者临床状态改善时间无差异（临
4、床改善的风险比：1.31;95%CI:0.951.85;P0.05）；在临床状况恶化方面，两组在时间亦无差异（临床恶化的风险比：1.01;95%CI:0.761.34;P0.05）；但LPV/r组患者恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应显著增加。同样，另一项回顾性队列研究7表明，患者在接受重组人干扰素-2b喷雾治疗及对症治疗基础上，口服LPV/r并不具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用。因此，尽管国家诊疗方案对LPV/r的使用进行了推荐，但截止目前尚未有LPV/r治疗COVID-19有效的有力证据，还有待多中心大样本的临床研究予以验证。2、阿比多尔阿比多尔（Abidol）是一种高选择
5、性血凝素抑制剂，为非核苷类广谱抗病毒药，可作用于多种DNA和RNA病毒，最早于1993年在俄罗斯首次上市，主要通过抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的接触、黏附及融合，来阻断病毒复制8。在体外细胞实验中发现，Abidol还对SARS-CoV、出血热病毒等表现出一定的抑制作用9。另外，兼具干扰素诱导作用，可通过激活巨噬细胞免疫应答及调节炎症因子水平，从而降低宿主炎症反应10。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）2推荐Abidol，成人200mg,3次/d，疗程不超过10d。李兰娟等11回顾性分析浙江和深圳有关Abidol治疗COVID-19患者的临床疗效，结果发现尽管部分服用Abidol患者出现腹
6、泻等不良反应，但Abidol可能加速和增强病毒清除的过程，影像学上改善肺部局灶吸收，并减少住院患者对高流量鼻导管氧疗的需求。然而，广州市开展了一项有关Abidol单药治疗轻度/中度COVID-19成年住院患者的疗效和安全性的RCT研究12，研究中16例COVID-19患者接受Abidol治疗，7例不接受抗病毒药物治疗。该研究结果显示，在SARS-CoV-2核酸转阴的中位时间方面，Abidol组是7(310.5)d，而对照组是4(310.5)d，两组无统计学差异（P0.05）；在退热率、咳嗽缓解率、胸部CT改善率或临床状况恶化率方面，两组均无统计学差异（P0.05)12。同样，另一项回顾性队列研
7、究显示，患者在接受重组人干扰素-2b喷雾治疗及对症治疗基础上，口服Abidol亦不具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用7。总之，COVID-19患者抗病毒治疗中，尚无强有力RCT的证据支持Abidol作用，对于Abidol的用药时机、疗程仍需进一步研究。3、瑞德西韦瑞德西韦是一种广谱抗病毒核苷酸类似物，有研究证实其在冠状病毒感染广谱治疗中的潜在作用，对于MERS-CoV及SARS-CoV感染均有较好的控制作用13。Michelle等14报道了美国的第1例COVID-19患者，住院d7开始基于“同情用药”原则予以Remdesivir，次日退烧，症状减轻，且没有观察到与Remdesi
8、vir相关的不良事件。一项体外研究15显示，在VeroE6细胞上，Remdesivir对SARS-CoV-2的半数有效浓度（50%effectiveconcentration,EC50)=0.77M，选择指数（selectionindex,SI)129(EC50=0.77M;CC50100M;SI129.87），说明Remdesivir在细胞水平上能够有效抑制SARS-CoV-2感染。近期，有关Remdesivir治疗COVID-19的多个临床研究结果揭晓。一项纳入53名来自全球各地重型和危重型COVID-19患者的临床试验表明，Remdesivir可以缓解68%患者的症状，尤其是在需要接受机
9、械通气的危重患者中，Remdesivir可将死亡率控制在18%以内16。美国过敏和传染病研究所开展的ACTT试验公布的数据提示，Remdesivir可加速进展期患者恢复，明显缩短患者恢复时间17。然而，3期临床试验SIMPLE研究数据显示，Remdesivir治疗COVID-19的5d和10d疗程比较，两者临床结局没有显著差异18。同样，中日友好医院曹斌教授开展的Remdesivir治疗重症COVID-19的临床试验结果显示，Remdesivir虽可减少患者使用呼吸机时间，但并不能降低COVID-19患者28d病死率19。总之，现有的临床数据说明Remdesivir治疗COVID-19有一定的
10、临床效果，可缩短患者病程，但不能降低病死率，后续仍需要开展更大规模的临床研究证实其有效性及安全性。4、干扰素干扰素可增强宿主的免疫应答反应，在体外实验和动物模型都可抑制SARS-CoV和MERS-CoV的复制20。体外实验显示，I型干扰素可减少SARS-CoV-2病毒的复制21。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）2推荐成人可试用-干扰素（500万U/或相当剂量），加入灭菌注射用水2mL,2次/d，雾化吸入。干扰素可作为广谱抗病毒药物，不仅对SARS-CoV-2有效，还对很多其他病毒也有效，且其预防效果主要针对未感染人群或轻症患者21。研究显示，预防性使用干扰素及早期暴露后即刻使用干扰素，可
11、以发挥最大作用22。对于已被病毒感染且病毒已在体内大量复制的危重症患者，干扰素理论上不具有治疗价值，这是仅推荐其雾化吸入给药的重要原因。总之，干扰素作为广谱抗病毒药，可在一定程度上控制COVID-19患者病情，但由于其特异性低，且临床上尚无研究证据显示抗冠状病毒的疗效。另外，不恰当的干扰素雾化治疗也可能加重呼吸道疾病，造成缺氧，甚至肺水肿，其需进一步进行疗效与安全性的观察。5、法匹拉韦法匹拉韦（Favipiravir）是一种新型RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，属于广谱抗流感病毒药物23。体外研究显示，在VeroE6细胞上，法匹拉韦的EC50=61.88M,CC50400M,SI6.
12、46，说明在细胞水平上其可抑制SARS-CoV-215。一项关于法匹拉韦治疗COVID-19的多中心、随机、开放、阳性平行对照临床研究显示24，在临床恢复率方面，普通型COVID-19患者Favipiravir显著优于Abidol组，分别为71.43%和55.86%(P=0.02），而在危重型及合并高血压和或糖尿病的COVID-19患者中，未发现差异；在退热时间和咳嗽缓解时间方面，对于普通型COVID-19和合并高血压和或糖尿病的COVID-19患者，Favipiravir组时间明显短于Abidol组（P0.05）。另一项有关Favipiravir联合干扰素治疗COVID-19有效性和安全性的
13、非随机对照研究显示25,Favipiravir组发生不良反应远低于对照组，同时与对照组相比，Favipiravir治疗组患者病毒清除中位时间明显缩短，胸部影像学明显改善（P0.001）。总之，目前研究均表明，在临床恢复率、病毒清除率及胸部影像改善方面，Favipiravir治疗普通型COVID-19患者有疗效。但在临床应用时，仍要注意其不良反应。6、利巴韦林利巴韦林（Ribavirin）是一种具有广谱抗病毒作用的嘌呤核苷类似物，主要用于治疗呼吸道合胞病感染以及与干扰素联合使用治疗丙型肝炎26。2003年SARS流行期间，RSV用于治疗SARS-CoV感染，可明显降低死亡率和气管插管比例27。相
14、关研究表明，Ribavirin对MERS-CoV感染有一定治疗效果，可显著提高患者14d的生存率28。COVID-19流行后，研究者发现在病毒进入细胞后Ribavirin可发挥抗病毒作用，初步体外试验证明Ribavirin可抑制人体细胞株感染的SARS-CoV-215。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）2已建议COVID-19患者使用Ribavirin抗病毒治疗。7、氯喹氯喹（Chloroquine）广泛应用于治疗疟疾和自身免疫性疾病，最近研究显示可作为一种潜在的广谱抗病毒药物29。Chloroquine主要通过提高病毒和细胞融合所必需的pH值从而防止病毒感染，且下调SARS-CoV细胞受
15、体糖基化来抑制病毒与受体的结合30。Yan等30研究表明Chloroquine可明显阻止肺炎恶化，改善肺部影像学表现，促进病毒转阴以及缩短病程。Chloroquine还具有免疫调节作用，对体内抗病毒效应可起到协同和加强的作用，药物吸收后可遍布于全身各处，包括肺部31。另外，氯喹价廉、安全，具有适用于SARS-CoV-2感染的治疗价值，新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）2中已将氯喹加入抗病毒治疗方案。但现有研究表明Chloroquine在治疗COVID-19患者中易出现心脏、视力等多器官损害的副作用32。Chloroquine对CO-VID-19的疗效及安全性仍需进一步研究。8、小结综上所述，由于目前尚无针对COVID-19的特异星抗病毒治疗药物，临床使用的治疗药物主要是根据既往MERS和SARS或其他新型流感病毒治疗经验进行，关于抗病毒治疗药物推荐级别均为试用。国家卫健委基于突发公共卫生事件所制订的各版本COVID-19诊疗方案，仅是阶段性的临时方案，特别是抗病毒药物治疗的临床有效性和安全性有待进一步证实。除此之外，许多具有广谱抗病毒作用的中成药亦在研究之中，期待能有好的临床效果。总之，希望通过国内外学者的不懈努力，尽早研发出特异的抗病毒药
