遗传学2010-18-表观遗传学

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1、第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 研究不涉及研究不涉及DNADNA序列改变的基因表达和调序列改变的基因表达和调控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。 由于由于AgoutiAgouti基因基因 (A)(A)编码一种旁分泌的信号分子能使毛编码一种旁分泌的信号分子能使毛囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生长的中间阶段，长的中间阶段，A A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖下

2、方形成黄色条带，使野生型下方形成黄色条带，使野生型AgoutiAgouti小鼠呈现特征性的棕褐小鼠呈现特征性的棕褐色。色。 第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学JirtleJirtle R RWaterlandWaterland RA RA 在在A A基因基因55端上游插入了一个源自逆转座子的端上游插入了一个源自逆转座子的IAP (IAP (intracisternalintracisternal A particle) A particle)序列后序列后，使，使A A基因基因受隐含在受隐含在IAPIAP中的启动子调控而持续异位表达，从而造中的启动子调控而持续异位表达，从而造成携有该突变的小

3、鼠毛色变黄，插入了成携有该突变的小鼠毛色变黄，插入了IAPIAP的的A A基因称基因称为为A AVYVY等位基因等位基因(Agouti viable yellow gene allele)(Agouti viable yellow gene allele)。 第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 然而，然而，IAPIAP启动子区域启动子区域CpGCpG岛的甲基化又会使有些岛的甲基化又会使有些细胞中的细胞中的A AVYVY基因表达受抑，甚至沉默。这种表观遗传基因表达受抑，甚至沉默。这种表观遗传差异往往发生在胚胎发育早期，所以，即使在近交系同差异往往发生在胚胎发育早期，所以，即使在近交系同窝仔鼠

4、中，窝仔鼠中，A AVYVY小鼠也会出现不同的表型，从以黄色为小鼠也会出现不同的表型，从以黄色为主到杂以大小不等的棕褐色斑块。主到杂以大小不等的棕褐色斑块。 第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 以基因型为以基因型为a/aa/a的母鼠及其孕的母鼠及其孕育的基因型为育的基因型为AVY/aAVY/a的仔鼠作实验的仔鼠作实验对象。孕鼠分为两组，试验组孕对象。孕鼠分为两组，试验组孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕前鼠除喂以标准饲料外，从受孕前两周起还增加富含甲基的叶酸、两周起还增加富含甲基的叶酸、乙酰胆碱等补充饲料，而对照组乙酰胆碱等补充饲料，而对照组孕鼠只喂饲标准饲料。结果孕鼠只喂饲标准饲料。结果实验实

5、验组孕鼠组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕的不同部位出现了大小不等的棕色斑块，甚至出现了以色斑块，甚至出现了以棕褐色棕褐色为为主要毛色的小鼠。而主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠对照组孕鼠的仔鼠大多数为的仔鼠大多数为黄色黄色。第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学基因表达模式一个多细胞生物机体的不同类型细胞相同的基因型 不同的表型 第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学基因表达模式基因表达模式 (gene expression pattern)(gene expression pattern) 决定细胞类型的不是基因决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达

6、模式，通本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递和稳定地维过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。构和功能协调是至关重要的。 基因表达模式在细胞世基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不完全代之间的可遗传性并不完全依赖细胞内依赖细胞内DNADNA的序列信息。的序列信息。第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 基因表达模式的信息标记基因表达模式的信息标记表观遗传修饰表观遗传修饰(epigenetic modification)(epigenetic modification)DN

7、ADNA分子的特定碱基的结构修饰分子的特定碱基的结构修饰 ( (如胞嘧啶的甲基化如胞嘧啶的甲基化) )染色质构型重塑染色质构型重塑(chromatin(chromatin remodeling) remodeling) ( (如组蛋白的构型变化如组蛋白的构型变化) )第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学表观遗传表观遗传(epigenetic inheritance(epigenetic inheritance) )： 通过有丝分裂或减数分通过有丝分裂或减数分裂来传递裂来传递非非DNADNA序列信息的现象序列信息的现象。表观遗传学表观遗传学( (epigeneticsepigenetics)

8、)：则是研究不涉及则是研究不涉及DNADNA序列改变的序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变；活性或功能的改变； 没有没有DNADNA序列的改变或不能用

9、序列的改变或不能用DNADNA序列变化来解释。序列变化来解释。第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学遗传与表观遗传第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学表观遗传学的研究内容：基因转录后的调控u基因组中非编码RNAu微小RNA（miRNA）u反义RNAu内含子、核糖开关等基因选择性转录表达的调控uDNA甲基化u基因印记u组蛋白共价修饰u染色质重塑第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学组蛋白修饰2染色质重塑3RNA 调 控4DNA 甲基化1表观遗传学机制 DNADNA甲基化甲基化(DNA (DNA methylationmethylation) )是研究得最清楚、是研究得最清楚、 也是最重要的表观

10、遗传修饰形式，主要是基因组也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNADNA上上的胞嘧啶第的胞嘧啶第5 5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为此被修饰为5 5甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-methylcytosine(5-methylcytosine，5-mC)5-mC)。第一节第一节 DNADNA甲基化和染色质重塑甲基化和染色质重塑第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学DNMT1DNMT1SAMSAM胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶CH3 DNA复制酶CH3CH3CH3DNA甲基转移酶CH3CH3CH3CH3DNA复制后甲基化型的维持

11、哺乳动物基因组哺乳动物基因组DNADNA中中5-mC5-mC约占胞嘧啶总量的约占胞嘧啶总量的2%-7%2%-7%，绝大多数绝大多数5-mC5-mC存在于存在于CpGCpG二联核苷二联核苷( (CpGCpG doublets) doublets)。 结构基因结构基因55端附近富含端附近富含CpGCpG二联核苷的区域称为二联核苷的区域称为CpGCpG岛岛( (CpGCpG islands) islands)。 第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 DNA甲基化状态的遗传和保持：lDNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下

12、，以旧链为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%）l甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。lDNA全新甲基化。引发因素可能包括：uDNA本身的序列、成分和次级结构。uRNA根据序列同源性可能靶定的区域。u特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 DNA DNA去甲基化去甲基化l l 主动去甲基化主动去甲基化l l 复制相关的去甲基化复制相关的去甲基化 在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化酶活性被抵制。基化酶活性被抵制。第十二章第十二章 表观遗传学

13、表观遗传学复制相关的DNA去甲基化第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学组蛋白化学修饰组蛋白化学修饰第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 组蛋白修饰种类：组蛋白修饰种类：l l 乙酰化乙酰化- - 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在修饰大多发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 残基上。残基上。l l 甲基化甲基化- - 发生在发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 和和 Asp Asp 残基上，可残基上，可以与基因

14、抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。往取决于被修饰的位置和程度。l l 磷酸化磷酸化- - 发生与发生与 Ser Ser 残基，一般与基因活化相关。残基，一般与基因活化相关。l l 泛素化泛素化- - 一般是一般是C C端端LysLys修饰，启动基因表达。修饰，启动基因表达。l l SUMOSUMO（一种类泛素蛋白）化（一种类泛素蛋白）化- - 可稳定异染色质。可稳定异染色质。l l 其他修饰其他修饰第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类

15、型，为遗传密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open c

16、hromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化第十二章第十二章 表观遗传学表观遗传学 组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为类结构