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1、精选优质文档-倾情为你奉上【期刊瞭望】十年回首，2型糖尿病治疗靶点知多少胰岛素分泌篇 糖尿病并发症篇 编者按近年来全球2型糖尿病患病率不断增加，随着多项研究的开展逐渐揭示了2型糖尿病发病机制的多样化，目前亟需探寻新的治疗策略来进行糖尿病管控。在对新型抗糖尿病分子的不断研发中，陆续发现了一些具有重要意义的糖尿病治疗靶点。2017年3月7日，Current Drug Targets在线发表了一项关于2型糖尿病治疗靶点的十年回顾，对未来可能用于糖尿病治疗的14个分子靶点进行了详细阐述。本综述立足于与糖尿病发生发展密切相关的三个不同角度，即胰岛素分泌、胰岛素敏感性和糖尿病并发症，对近10年的新兴或更多
2、潜在治疗靶点进行了回顾，介绍了不同靶点的作用机制和代表药物，并对每个靶点的不足与应用前景展开讨论，以便为每个靶点提供公正、有帮助的评估。2型糖尿病治疗的14个靶点基于胰岛素胰岛素分泌、胰岛素敏感性、糖尿病并发症的三类治疗靶点均有助于2型糖尿病的治疗，但考虑到2型糖尿病进展的主要原因是胰岛素缺乏，故基于胰岛素分泌的靶点可能更具前景，但其他靶点也较为重要。此外，上述提到的大多数新靶点或潜在靶点均缺乏临床数据，未来并非都能用于糖尿病治疗，还需大量时间开展进一步研究，以阐明每个靶点的潜力。2型糖尿病治疗靶点胰岛素分泌篇靶点1：G蛋白偶联受体119（GPR119）原理主要表达于胰岛和胃肠道，通过直接（影
3、响细胞分泌胰岛素）和间接（影响肠道内分泌细胞释放肠促胰素）作用，调节胰岛素分泌对食欲控制、能量稳态及细胞增殖有益代表药物GPR119激动剂，如GSK和PSN821（1期或2期临床研究阶段）不足和应用前景GPR119激动剂的高亲脂性和芳香性，可能会对肝脏和心脏带来副作用GPR119激动剂与DPP-4抑制剂联合使用，可刺激细胞再生，是一种较好的策略靶点2：游离脂肪酸受体1（FFAR1）/G蛋白偶联受体40（GPR40）原理FFAR1又称为GPR40，主要表达于胰岛细胞FFAR1作为中、长链游离脂肪酸受体，仅当血糖升高时才能在刺激胰岛素分泌中发挥重要作用选择性FFAR1激动剂升高细胞内Ca2 浓度并
4、激活蛋白激酶C的各种亚型，最终促进胰岛素分泌代表药物FFAR1激动剂，如DS-1558、yhhu4488（临床前研究阶段）；AMG-837、LY、TAK-875（由于肝毒性终止临床试验）不足和应用前景FFAR1激动剂呈葡萄糖依赖性降低血糖，故不会增加低血糖风险肝毒性是FFAR1激动剂临床应用的主要障碍，改善该副作用是药物设计的关键 靶点3：武田G蛋白偶联受体5（TGR5）原理TGR5在肠内分泌细胞中活化能促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放，从而维持血糖稳态在能量消耗过程中，TGR5参与棕色脂肪和肌肉的代谢调节，从而促进能量稳态代表药物TGR5激动剂，如SB-（已有临床研究）；复合物26
5、a和复合物15c（临床前研究阶段）TGR5激活剂，WB403（临床前研究阶段）不足和应用前景当TGR5激动剂暴露于其他组织（如胆囊、心脏）时，可能会引起一些副作用，因此需将TGR5在肠道内局部激动，从而使副作用最小化靶点4：葡萄糖激酶（GK）原理GK是己糖激酶家族成员之一，可催化葡萄糖代谢为6-磷酸葡萄糖在肝脏中，GK是催化葡萄糖代谢的第一步，并决定葡萄糖利用和糖原生成的速度在细胞中，GK作为”葡萄糖感受器”，使葡萄糖磷酸化，进而促进胰岛素分泌代表药物GK激活剂（GKA），如Piragliatin（II期临床研究阶段）不足和应用前景随着肝糖储备的增加、肝脏和肌肉中脂质的沉积，导致并发症风险增加
6、，从而影响GKA的长期疗效GKAs对胰腺和肝脏的双重作用，可能使其在控制血糖方面优于当前口服降糖药基于胰岛素分泌的靶点2型糖尿病治疗靶点糖尿病并发症篇靶点1：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase，Nox）原理NADPH氧化酶是产生活性氧簇（ROS），随之触发剧烈氧化应激的一种主要的酶，而氧化应激又与2型糖尿病及其并发症的发病机制相关抑制NADPH氧化酶介导的氧化应激，可改善糖尿病性神经病、糖尿病导致的心血管疾病代表药物NADPH氧化酶抑制剂，如Apocynin、VAS3947、GKT等不足和应用前景目前仅限于药理学证据，是否能转化为临床获益，还有待进一步研究 靶点2：醛糖
7、还原酶（ALR）原理ALR是NADPH依赖性酶。在高血糖患者中，多元醇通路被激活，ALR在此通路中可利用NADPH，将葡萄糖还原为山梨醇伴随着细胞内山梨醇浓度的增加、NADPH的大量消耗，细胞内渗透压出现不平衡，进而引发糖尿病并发症，如周围神经病变、白内障、肾病和血管疾病等此外，山梨醇的增多伴随着肌醇的消耗、Na2 /K ATP酶活性的下降，这些改变可能会导致神经功能丧失和血管疾病代表药物ALR2抑制剂（ARIs），如Epalrestat（依帕司他，已于日本上市，用于治疗糖尿病性神经病变）、雷尼司他（ranirestat，在美国已进入III期临床研究阶段）等不足和应用前景多个ARIs由于药物的
8、活性较低或存在非预期不良反应，导致研究中断目前唯一获准上市的依帕司他，可改善运动和感觉神经传导速度、主观神经病变症状。但仍需在不同患者人群中进一步开展长期比较的临床研究（欲了解2型糖尿病治疗靶点糖尿病敏感性篇？请点击下方推送内容）（Shi D, Luo J, Wang L, Xu Q. Curr Drug Targets. 2017 Mar 7）SACN.DIA.17.06.3989 有效期至2018年12月相关推荐 ADA快讯：棕色脂肪-肥胖防治的潜在靶点【2016 AACE】以肠道菌群为靶点治疗糖尿病有新招？本资讯由赛诺菲糖尿病医学团队编辑提供，旨在帮助医学专业人士更好地了解糖尿病领域的最新进展。仅供医学专业人士阅览之用。文中相关内容不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为治疗建议。只有那些有机会与患者交流并查阅了患者病历的拥有资历的医生，才能够被依赖以提供治疗建议。医学专业人士在对文中提到的任何药品进行处方时，请严格遵循该药品在中国批准使用的说明书。赛诺菲不承担相应的有关责任。专心-专注-专业
