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1、非甾体抗炎药和糖皮质激素一、概述炎症与免疫是一个问题的两个方面。影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗。炎症的原因炎症的原因按药理作用特点将抗炎免疫药分为:v非甾体抗炎免疫药 (non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)v甾体抗炎免疫药 (steroidantiinflammatory-immunitydrugs，SAIDs)v疾病调修药 (diseasemodifyingdrugs，DMDs)。v 非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。v
2、甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用.v 疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。二、非甾体抗炎药 此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等。 根据其对环氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药。 根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如低剂量阿司匹林)、非选择性COX-1抑制剂(如吲
3、哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等)。 历史回顾 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 8 8 1991年：Herschman等用
4、分子克隆技术证实了COX有两种同工酶 1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 9 9 NSAIDs作用机制为抑制PG的生物合成，对抗PG的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，故具有抗炎、解热和镇痛作用， 该类药物治疗RA的临床药理学特征为：起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状的再现，不能使疾病真正缓解。 作用机制及临床特
5、点前列腺素（prostaglandin， PG） 前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。 1. 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。PGE2PGF2a 2. PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 3. PG是参与炎症反应的重要物质，如：PGE2可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。 膜磷脂的代谢途径 环氧酶（COX）的作用机制 NSAIDs对COX的选择性作用 对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自
6、由基产生的抑制作用作用机制详解自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图膜磷脂的代谢途径(-)(-) COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2； 两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性； 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。COX-1和COX-2的特性环氧酶（COX）的作用机制1717表 COX-1和COX-2的特性COX-1COX-1COX-2COX-2生成生成固有的固有的需经诱导需经诱导功能生理学：生理学：生理学：妊娠时，生理学
7、：妊娠时，PGPG生生成增加成增加 保护胃肠病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PGPG及其他致炎介质，引及其他致炎介质，引起炎症起炎症 调节血小板聚集（TXA2） 调节外周血管阻力（PGI2） 调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂抑制剂 选择性选择性吲哚美辛、阿司匹林、吲哚美辛、阿司匹林、 吡罗昔康吡罗昔康 非选择性非选择性 萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮结构性COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2(胃粘膜血管内皮)NSAIDs抑制炎症、疼痛、红肿糖皮质激素抑制炎性刺激PGs诱导性COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）
8、的作用机制 非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的； 特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐 发展的(约需1530min才能充分作用)，而且 是不可逆的。 NSAIDs 对COX的选择性 NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。 将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示v比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应
9、越大；v比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。 IC50（COX-2/COX-1）NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 0.07赛来昔布
10、 15 0.04 0.0027罗非昔布 0.018 0.0015 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应NSAIDs对脂氧酶的影响 前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂 生成PGs的花生四烯酸
11、(AA)有两条代谢途径（如前所示）:环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。 AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成； 抑制中性粒细胞活化和T、B
12、淋巴细胞增殖； 抑制溶酶体酶和5羟色胺的释放。NSAIDs的临床应用 解热作用v特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）v机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质） 镇痛作用v中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。 抗炎作用v PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物除苯胺类外均通过抑制PG合成达到抗炎作用。 对肿瘤的防治作用 脑和Aizheimer病 (Alzheimers disease，AD)脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关 防治心血管疾病其他方面的临床应用 2929 非甾体抗炎药的不良反应及相关机制 胃肠道损害 肾损害
13、肝损害 变态反应 其他不良反应30301. 胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素, 即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。每年因每年因NSAIDsNSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约1111万人，万人，其中死亡其中死亡1.6 1.6 万人。万人。3131机制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用 PG合成抑制又使血
14、小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血 白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性 NSAIDs一类弱酸性药物3232临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。肾损害3333临床使用注意 合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物； 使用剂量不易过大，应个体化用药； 用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。3434 大多数NSAI
15、Ds可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。肝损害3535主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。 哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。 变态反应3636其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长（Vitk对抗） ）；阿司匹林、氨基比林
16、、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎； 其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。不良反应的预防 减少胃肠道损害 服用NSAIDs患者的内镜下消化性溃疡的发生率为5%一15%，穿孔、出血或梗阻等严重并发症的发生率约2%，主要发生在高危患者。胃肠道副反应发生率与用药时间和剂量相关 12% -25%在服药3个月内发生内镜下溃疡 6个月时的溃疡发生率为0.9% 服药者胃溃疡发生率比一般人群大40倍，十二指肠溃疡发生率大8倍左右。 2个月时为1.4% 小剂量阿司匹林导致消化道并发症的危险性比其他NSAIDs低3倍， 10%一15%的上消化道出血住院患者是长期服用小剂量阿司匹林者，占总服用人群的2%-5%L anasA .Eur J Gastor enteorl Hepatol,2001,1 3( 6);6 23S choenfel . Aliment Pharmacol Ther,1999，13(10):12 73 不同的NSAIDS在治
