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1、汇报人：XXX原发性硬化性胆管炎的概念、诊断与治疗 单位：XXX01PSC概念病因流行病学概念原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC） 是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭 窄为特征、慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病。PSC发病机制 PSC发病机制尚不清楚。几项大规模的全基因组相关性分析报道了PSC的相关易感位点。人类白细胞抗原单体型与PSC的相关性也早有报道。PSC与IBD的密切相关提示自身免疫在PSC发病中具有作用。其他可能的发病机制包括：编码囊性纤维化跨膜受体基因发生突变以及反复发生的细菌感染。 目前认为P
2、SC是遗传易感者发生的一种免疫异常疾病。PSC流行病学 PSC的患病率和发病率存在区域差异性，但由于医疗条件等原因导致部分患者无法进行造影检查确定诊断，并且部分患 者血清 ALP水平可表现为正常，造成了对PSC实际发病率和患病率统计的偏倚。PSC流行病学 PSC呈全球性分布，但现有的流行资料主要来源于北美和欧洲等西方国家。研究结果显示PSC的发病率约为0.9-1.3/10万，患病率约为6-16.2/10万，北美和北欧国家PSC的发病率接近，亚洲和南欧国家报道的发病率及患病率相对偏低。 PSC可发病于任何年龄，发病年龄高峰约为40岁，且多数为男性患者，男女之比约为 2:1，女性的诊断平均年龄约为
3、45岁。PSC流行病学 PSC可发病于任何年龄，发病年龄高峰约为40岁，且多数为男性患者，男女之比约为2:1，女性的诊断平均年龄约为45岁。 在PSC和溃疡性结肠炎（UC）同时存在的人群中，男性比例接近 60-70%，疾病诊断年龄一般为30-40岁，而在不伴UC的患者中女性稍多于男性。在印度和 欧洲南部PSC患者中，合并 IBD的比例约为 30-50，而北欧约62-83的PSC与IBD相关，新加坡和日本偏低， 约为20-37%.PSC02诊断临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断诊断PSC的诊断主要基于肝功能慢性胆汁淤积指标ALP异常，伴有胆道造影显示肝内外胆管多灶性狭窄，累及肝内、肝外胆管或二者
4、均受累。肝穿刺活组织检查病理的典型特征为“洋葱皮样”纤维化，但是较少出现。诊断临床表现 PSC患者临床表现多样，可起病隐匿，15%55%的患者诊断时无症状，仅在体检时因发现 ALP升高而诊断，或因IBD进行肝功能筛查时诊断；出现慢性胆汁淤积者大多数已有胆道狭窄或肝硬化。诊断临床表现 患者出现症状时，最常见的可能为乏力，但无特异性，常会被忽略而影响早期诊断。其他可能出现的症状及体征包括体质量减轻、瘙痒、黄疸和肝脾肿大等。黄疸呈波动性、反复发作，可伴有中低热或高热及寒战。突然发作的瘙痒可能提示胆道梗阻。患者还可伴有反复发作的右上腹痛，酷似胆石症和胆道感染。诊断临床表现 PSC的并发症包括门静脉高压
5、、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨病等，还可伴有与免疫相关的疾病，如甲状腺炎、红斑狼疮、风湿性关节炎、腹膜后纤维化等。超过50%的PSC患者在出现临床症状后的1015年年可因胆道梗阻、胆管炎、继发胆汁性肝硬化、肝胆管恶性肿瘤而需要肝移植治疗。诊断实验室检查-血清生物学 PSC的血清生物化学异常主要表现为胆汁淤积型改变，通常伴有 ALP、GGT活性升高，但并无明确诊断标准的临界值。 血清转氨酶通常正常，某些患者也可升高约 2-3倍正常值上限。 显著升高的转氨酶水平需考虑存在急性胆道梗阻或重叠有自身免疫性肝炎（AIH）可能。 在病程初期胆红素和白蛋白常处于正常水平，随着病情进展上述指标可能出现异常，疾
6、病晚期可出现低蛋白血症及凝血功能障碍。诊断实验室检查-免疫学 血清免疫球蛋白：约有 30%的患者可出现高 球蛋白血症，约 50%的患者可伴有IgG或 IgM 水平的轻至中度升高。值得注意的是患者血清 IgG4的水平，PSC患者可出现IgG4轻度升高。血清IgG4135/dl可作为IgG4相关疾病包括IgG4相关硬化性胆管炎的血清学诊断标准之一。 自身抗体：约超过50%的PSC患者血清中可检测出多种自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（pANAC）、抗平滑肌抗体（抗SMA）、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体等。但上述抗体一般为低滴度阳性，且对PSC均无诊断价值。诊断实验室检查-影像学
7、 经内镜逆行性胰胆管造影（ ERCP）：胆道成像对于PSC诊断的确立至关重要，以往ERCP被认为是诊断PSC的金标准，尤其是对诊断肝外胆管及一级肝内胆管等大胆管型PSC上意义较大。 PSC典型的影像学表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性、似铅管样，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现，进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张，当肝内胆管广泛受累时可表现为枯树枝样改变。 但ERCP 为有创检查，有可能发生多种潜在的严重并发症如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等。诊断实验室检查-影像学 磁共振胰胆管造影（MRCP）：过去10年中MRCP已逐渐取代了ERCP检查。MRCP
8、属于非侵入性检查，具有经济、无放射性、无创等优势。目前已成为诊断PSC的首选影像学检查方法。 PSC的MRCP表现主要为：局限或弥漫性胆管狭窄，其间胆管正常或继发性轻度扩张，典型者呈“串珠”状改变，显著狭窄的胆管在MRCP上显影不佳，表现为胆管多处不连续或呈“虚线”状，病变较重时可出现狭窄段融合，小胆管闭塞导致肝内胆管分支减少，其余较胆管狭窄、僵硬似“枯树枝”状，称“剪枝征”，肝外胆管病变主要表现为胆管粗细不均，边缘毛糙欠光滑。诊断实验室检查-影像学 经腹超声检查：超声检查常作为肝胆道疾病首选方法，也是PSC疾病的初始筛查。 PSC患者腹部超声检查可显示肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚、胆管
9、局部不规则狭窄等变化，并可显示胆囊壁增厚程度与胆系胆汁淤积情况及肝内三级胆管的扩张情况等。诊断 由于缺乏特异性诊断标志物，故PSC严格的诊断标准尚未建立。 共识荐诊断标准为：（1）患者存在胆汁淤积的临床表现及生物化学改变；（2）胆道成像具备PSC典型的影像学特征；（3）除外其他因素引起胆汁淤积。若胆道成像未见明显异常发现，但其他原因不能解释的PSC疑诊者，需肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC。诊断鉴别诊断 主要与继发性硬化性胆管炎相鉴别。继发性硬化性胆管炎常见病因包括胆总管结石、胆道手术创伤、反复发作的化脓性胆管炎、肿瘤性疾病、胰腺疾病、肝胆管寄生虫、IgG4相关性胆管炎、缺血性胆管病
10、、肝动脉插管化疗（主要为-氟尿嘧啶）、腹部外伤等。 特别是PSC患者既往有胆管手术或同时患有胆道结石或肝胆管肿瘤时，两者的鉴别诊断很有难度。仔细地询问病史资料和病程中是否伴有IBD对于鉴别尤为重要。 另外还需与其他胆汁淤积性疾病鉴别，如PBC、AIH、药物性肝损伤、慢性活动性肝炎、酒精性肝病等。特别是有些不典型的PSC，血清ALP仅轻度升高，而转氨酶却明显升高，易误诊为AIH。03治疗药物治疗内镜治疗治疗药物治疗 UDCA是PSC治疗方面研究最广泛的药物。早期非对照的前瞻性研究显示小剂量UDCA可以改善PSC生物化学指标、临床症状和组织学表现。 其他已进行临床试验、证实没有明显临床效果或无法改
11、善肝脏生化组织学指标的治疗药物还包括：硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨蝶呤、强的松龙、环孢素、秋水仙碱、他克莫司、霉酚酸酯、青霉胺、己酮可可碱等。因此上述药物也不推荐用于PSC的药物治疗。治疗药物治疗 熊去氧胆酸在人胆汁中占很少一部分。 经过口服熊去氧胆酸后，通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌，从而降低胆汁中胆固醇的饱和度。可能是由于胆固醇的分散和液体晶体的形成，而使胆固醇结石逐渐溶解。 依据现有的知识，熊去氧胆酸胶囊治疗肝和胆汁郁积疾病主要是基于通过亲水性的、有细胞保护作用和无细胞毒性的熊去氧胆酸来相对地替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸，以及促进肝细胞的分泌作用和免疫调节来完成
12、的。 动物的急性毒性实验表明无毒性作用；亚慢性毒性实验显示，猴子在高剂量时会有一些肝毒性（包括一些酶的改变）和一些形态学上的改变如胆管的肥大、门静脉炎症和肝细胞坏死；经过小鼠和大鼠的长期研究发现无致癌潜力；无致突变作用。治疗UDCA俞力军.熊去氧胆酸治疗原发性硬化性胆管炎的Meta分析.实用医学杂志.2010,6(26):992 评价应用UDCA治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的疗效及安全性。对全世界关于UDCA 治疗PSC 的随机对照试验进行荟萃分析。共纳入8 项随机对照试验，累计465 例患者。 文献疲劳瘙痒ASTALT-GTALP胆红素白蛋白Beuers 1992-+NRLo 1992-
13、+NR+NRStiehl 1994-NR+-De Maria 1996NRNRNRNRNRNRNRNRBansi 1996-+NR+-Lindor 1997NRNR+NRNR+-Mitchell 2001-+NR+-Olsson 2005NR-NR+NR+- UDCA对患者肝功能和症状的影响结论：UDCA 能显著改善PSC患者的肝功能，有改善肝脏组织学的倾向。治疗UDCA结论：停药UDCA3个月后，导致胆汁淤积性参数显著升高：ALP指标升高75.6%，GGT升117.9%； 胆红素上升50%；ALT增长63.9%；AST增长45%。表明停药后患者肝脏生化学指标显著恶化。 关于应用UDCA治疗原
14、发性硬化性胆管炎（PSC）的患者停药后的前瞻性研究Ewa Wunsch, etal. Prospective Evaluation of Ursodeoxycholic Acid Withdrawal in Patients With Primary Sclerosing CholangitisJ. Hepatology,2014,60(3):931-940.治疗内镜治疗 由于胆汁排出受阻和病原微生物的过度生长，PSC患者易出现频发胆管狭窄和结石。PSC所致的胆道梗阻累及各级胆管树，从微观胆小管到肝外胆管，内镜治疗仅能针对较大的胆管，ERCP适用于肝外胆管及肝内大胆管的显性狭窄，可减轻皮肤瘙痒
15、和胆管炎等并发症，并对胆管癌进行早期诊断，改善生存状况。治疗内镜治疗 球囊扩张：球囊扩张是胆道狭窄最基础的内镜治疗方法。回顾性研究结果显示，给予严重狭窄的PSCA患者球囊扩张治疗，内镜治疗后生存中位时间为34个月，治疗组生存率明显高于Mayo模型组，治疗组1、3、5年生存率分别为97、87和83，预测值则分别为92、77和65；最常见的并发症为感染，发生率为13。治疗 结论：治疗组生存率明显高于Mayo模型组，治疗组1、3、5年生存率分别为97、87和83%。表明内镜球囊扩张提高PSB患者生存率。对63例PSC患者行内镜治疗，内镜治疗主要包括显性反复球囊扩张胆管狭窄内镜治疗后生存中位时间为34
16、个月，以此来评估内镜下治疗对原发性硬化性胆管炎患者生存的影响。BALUYUTAR，etal.ImpactofendoscopictherapyonthesurvivalofpatientswithprimarysclerosingcholangitisJ.GastrointestEndosc,2001,53(3):308-312.治疗内镜治疗 支架置入：常规支架的置入以及联合支架置入相比于单纯球囊扩张而言并无明显优势，反而可增加胆管炎等并发症发作的几率。病例序列分析显示短期支架置入可以改善PSC患者肝脏功能，但是长期支架置入或支架置入联合球囊扩张治疗PSC会增加并发症的风险，且联合治疗的效果与单独球囊扩张无明显差异。因此对于主胆管狭窄、伴有明显胆汁淤积或以胆管炎为主要症状的PSC患者，可行ERCP球囊扩张治疗，不建议明显胆管狭窄的PSC患者常规支架置入治疗，只有对于经球囊扩张治疗和胆汁引流效 果欠佳患者才考虑胆管支架置入术。治疗内镜治疗 经皮治疗：如果ERCP操作失败或无法行ERCP时可行经皮胆管造影治疗。经皮穿刺胆道造影、扩张胆管或放置支架可用于行空肠Roux-en-Y吻合或胃旁路术
