《2021年晚期肺癌靶向治疗进展年终盘点（全文）》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2021年晚期肺癌靶向治疗进展年终盘点（全文）（17页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2021年晚期肺癌靶向治疗进展年终盘点(全文) , 刖舌肺癌是现代肿瘤学在实体瘤中实现精准诊疗的范例,在靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段的综合应用下，肺癌患者的预后已经有了较大改善。2002年和2015年，是在肺癌治疗领域中具有里程碑意义的年份，第一款靶向治疗药物和第一款免疫治疗药物分别在这两年投入临床使用，这也标志着酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的临床应用由理论变为实践。2021年，同样因为两件事情值得被铭记：打破KRAS基因突变不可成药”神话的AMG510获批上市首款抗体药物偶联物在肺癌中的数据登顶TheNew England Journal of Medicine ,尤其是后者,极有
2、可能代表了继靶向治疗、免疫治疗后，晚期肺癌诊疗领域的第三次浪潮。岁末年终，笔者将2021年晚期肺癌靶向治疗领域的进展进行盘点，以飨读者。由于部分学术会议的内容未经同行审议，因此，本次盘点主要聚焦于已公开发表的学术论文，尚未发表的会议论文稍有提及。01.抗体药物偶联物肺癌治疗的下一次革命?amivantamab (JNJ-372 )是一款人源化EGFR-Met双特异性抗体,可通过结合胞外段区域，促进受体-抗体复合物降解。2021年，Journal ofClinical Oncology 发表了 amivantamab 治疗 EGFR 第 20 外显子插入突为36.5个月。另外一款二代EGFR-T
3、KI达可替尼于2021年在LungCancer公布了基于亚洲人群的研究数据。在以吉非替尼为对照组的情况下，两组患者中位PFS时间分别为16.5个月和9.3个月(HR=0.509 ),具体到中国患者而言，两组患者中位PFS时间分别为16.0个月和9.2个月(HR=0.507 X全组患者的数据成熟度为60.7% ,两组患者中位OS时间分别为37.7个月和29.1个月(HR=0.759 3.2、术后辅助在术后辅助治疗领域,包括EVAN研究、IMPACT研究、EVIDANCE研究及ADAURA等大型研究均有数据更新。2021年7月，EVIDANCE研究的全部数据发表于The Lancet Respir
4、atory Medicine，给予盐酸埃克替尼术后辅助治疗2年后，中位DFS由22.1个月延长至47.0个月，降低复发风险达64%, 3年DFS率分别为63.9%和32.5% ,基于此，盐酸埃克替尼成为首个获批用于术后辅助治疗的一代EGFR-TKI药物。而日本学者进行的相似的IMPACT研究于2021年ASCO年会公布后,全文发表于Journal of Clinical Oncologyo 与 ADJUVANT 研究结果类似，两组患者中位DFS虽然差异显著，分别为35.9个月和25.1个月，但是,两条生存曲线在4年左右的时候开始融合并导致最终的OS差异无统计学意义(HR=0.89 ),两组患者
5、5年OS率分别为78.0%和74.6%。此夕卜，聚焦于Ba期非小细胞肺癌患者的EVAN研究数据2021年同样有所更新，从2021年ASCO年会公布的数据看,该研究经过中位54.8个月的随访后,两组患者中位OS时间分别为84.2个月和61.1个月(HR = 0.318 ,95%CI :0.151 0.670 两组患者5年OS率分别为84.8%和51.1%。这提示我们，合理选择复发的高危人群并进行更加精准的靶向治疗十分必要。除一代药物外，给予三代药物进行术后辅助治疗的ADAURA研究数据同样有所更新。由于该研究在随机化之前，接受化疗并非必须，本次更新后的数据则聚焦于化疗应用与否对患者预后的影响。研
6、究中,60%的患者接受了术后辅助治疗，无论患者是否接受术后辅助化疗，给予3年的奥希替尼术后辅助治疗均可以改善患者预后，从数据看，接受化疗患者的HR值(0.16)低于未接受化疗患者(HR = 0.23),但化疗在术后辅助治疗中的地位仍然未知。旨在回答这一问题的NeoADAURA研究正在进行中(NCT04351555 )。3.3、局部晚期针对不可手术的局部晚期NSCLC患者，PACIFIC模式确实革新了这部分患者的治疗方案，结束了局晚期患者同步放化疗后观察等待的被动局面。但是，在亚组分析中，突变阳性的患者给予免疫维持治疗，并未给患者带来获益。在晚期患者中，携带驱动突变患者的一线治疗中，免疫治疗并非
7、首要的治疗考虑。在局部晚期患者中，给予同步靶放疗与单纯的同步放化疗相比是否更优? 2021年，Journal of Thoracic Oncology发表了日本学者开展的一项小样本单臂研究。结果发现，对于不可手术的局部晚期且携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，给予同步靶放疗(吉非替尼联合标准剂量放疗)可较历史数据显著改善患者预后,27例患者的中位PFS时间为18.6个月，2年PFS率为29.6% ,中位OS时间达到61.1个月，已经超过PACIFIC研究中位48个月左右的OS数据。另一项来自中国学者的研究则提供了更高级别的数据。在这项研究中，同步放化疗和同步靶放疗患者的中位PFS时间分别为
8、24.5个月和9.0个月(HR=0.10), OS尚不成熟。目前,多项旨在探索局部晚期且不可手术的患者,靶向治疗地位的研究正在进行中。04、少见突变更多证据,更多选择2021年，针对ALK融合、RET融合、Met第14外显子跳跃突变及BRAF等相关通路均有循证医学证据对外公布。在ALK这条通路,恩沙替尼与克哩替尼头对头比较的II期临床研究发表于JAMA Oncologyo这项全球、开放标签、多中心、随机对照研究，共在21个国家的120个研究中心进行，纳入290例患者，结果发现，两组患者中位PFS时间分别为25.8个月和12.7个月(HR=0.51 , P 0.001 ),ORR分别为74%和6
9、7% ,颅内病灶最佳缓解率分别为63.6%和21.1%,两组患者治疗相关的严重不良反应发生率分别为7.7%和6.1%,从数据来看，恩沙替尼的疗效并不逊色于任何一款二代ALK-TKI类药物。由于很多ALK-TKI均为多靶点药物，虽然在ALK这条通路发挥重要作用,但是,对于其他通路却未必有同样惊艳的疗效。2021年7月，Journal ofThoracic Oncology发表了恩沙替尼治疗ROS1融合患者的疗效及安全性数据，这项单臂、两阶段、多中心、口期临床研究纳入37例患者，结果发现，患者的ORR和DCR分别为27%和81.1%, DOR为4.8个月,中位PFS时间为4.6个月，中位OS尚未达
10、到，12个月OS率为67.6%。因此，虽然恩沙替尼治疗ALK阳性患者疗效显著，但是对于ROS1融合阳性的患者未必有效。而ALK通路的另外一款重磅药物阿来替尼治疗RET融合的患者,结果同样令人失望。在接受阿来替尼450 mg、口服、每日2次治疗后,ORR仅为4% , DCR为52% ,中位PFS时间为3.4个月，OS时间为19个月。因此，与卡博替尼和vandetanib 样，多靶点TKI类药物在RET融合患者中疗效非常有限。但是，RET融合这条通路已经有了针对性的靶向治疗选择药物。继Loxo-292登顶The New EnglandJournal of Medicine后，另夕卜一款针对性的药物
11、Blu-667的研究结果也于2021年登顶Lancet Oncologyo研究入组了 233例RET融合的非小细胞肺癌患者，92例患者接受过钳类药物治疗，另有29例初治患者，患者。RR为61% ,中位响应持续时间未达到，不同RET融合伴侣均观察到疗效，经治患者中位PFS时间为17.1个月，中位OS时间尚未达到；初治患者的中位PFS时间为9.1个月，需要注意的是，研究在初始设计的时候，初治患者均选择的是不适合接受含钳双药治疗的患者,这可能在一定程度上限定了患者的疗效。从安全性看,该药3度及以上不良反应发生率为48%，最常见的为中性粒细胞下障18% 高血国11 %和贫皿10%),严重治疗相关不良反
12、应发生率为24% ,38%的患者因治疗相关不良反应导致剂量降低，并有6%的患者永久性终止治疗。作为靶向治疗药物，出现粒细胞下降的风险还需格外注意。另外一条少见通路BRAF突变，在沉寂多年后,于2021年公布了双靶向治疗的长期随访数据。这项研究设置了初治和经治两个队列，ORR分别为68.4%和63.9% ,入组患者接受达拉非尼150 mg、口服、每日2次联合曲美替尼2 mg、口服、每日1次的治疗,患者的ORR分别为68.4%和63.9% , DCR分别为80.7%和75.0% ,两组患者中位PFS时间分别为10.2个月和10.8个月,中位OS时间分别为18.2个月和17.3个月，在经治患者中,4
13、年生存率为26% ,5年生存率为19% ;初治患者中4年生存率为34% , 5年生存率为22%。这项研究为BRAFV600E突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼的治疗提供了更加充分的循证医学证据。但安全性需要注意，77%的患者因达拉非尼的不良反应而导致治疗中断，而71 %的患者曲美替尼需要治疗中断。针对Met第14号外显子跳跃突变，2020年已经相继有tepotinib.capmatinib 的相关研究数据发表于 The New England Journal ofMedicineo 2021年,第三款针对性的靶向治疗药物发表于The LancetRespiratory Medicineo纳入的6
14、1例患者经过中位17.6个月的随访后,ORR为49.2% ,中位响应持续时间为83个月，DCR为82.9% , 3度及以上治疗相关的不良反应发生率为46%，中位PFS时间和OS时间分别为6.8 个月和 12.5 个月。而 2021 年年初,Journal of Thoracic Oncology还发表了 capmatinib治疗Met抑制剂耐药患者的疗效。这项研究共纳入20例携带Met扩增或第14外显子跳跃突变的患者给予capmatinib 400mg、口服、每日2次，ORR和DCR分别为10%和80% ,中位PFS时间和OS时间分别为5.5个月和11.3个月，说明capmatinib治疗其他
15、药物耐药后的患者具有一定的活性。此外,2021年年初Journal of ThoracicOncology还公布了 PROFILE-1001研究中克哩替尼治疗另外一种突变类型一Met扩增患者的疗效。这一队列共纳入38例患者,Met扩增定义为：Met基因与第7号染色体着丝粒比例X .8 ,其中1.8-2.2为低扩增,2.24.0为中扩增，4.0以上为高扩增。克哩替尼为常规标准剂量。整体ORR为28.9%。高扩增、中扩增和低扩增患者的ORR分别为38.1%、14.3%和33.3% ,全组患者中位PFS时间为5.1个月。其中，高扩增、中扩增和低扩增患者中位PFS时间分别为6.7个月、1.9个月和1.8个月，高扩增、中扩增和低扩增患者12个月OS率分别为46.8%. 28.6%和33.3%0总结及思考肺癌仍然是现代肿瘤学精准治疗的成功范例，在多种综合治疗手段的干预下，患者的生活质量得以提高、生存时间得以延长，实现了长度”和厚度”的双重改善。抗体药物偶联物及针对难治突变的药物突破是2021年的亮点。笔者认为，未来几年，肺癌靶向治疗领域在以下几方面极有可能会继续成为研究热点:抗体药物偶联物。虽然抗体药物偶联物
