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1、全国高等学校教材全国高等学校教材 供供口腔医学类专业口腔医学类专业用用第七第七章章 抗肿瘤药抗肿瘤药口腔临床药物学口腔临床药物学第第4 4版版目的要求 熟悉抗肿瘤药分类、不良反应 了解各类抗肿瘤药的代表药物 掌握长春新碱、平阳霉素的药理作用、临床应用等 掌握抗肿瘤化疗原则 机体细胞由于内在和外界致病因素的长时间作用，使遗传物质（DNA）突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生细胞异常增生和功能失调所造成的疾病。 肿 瘤良性肿瘤 恶性肿瘤 无浸润和转移能力子宫肌瘤、乳腺纤维瘤、牙龈瘤、牙骨质瘤癌增殖异常快速，可扩散转移肉瘤其他 ：肺癌、胃癌、舌癌、牙龈癌（上皮组织） ：骨肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤
2、（间叶组织） ：白血病、神经母细胞瘤肿肿 瘤（瘤（tumortumor）我国：年发病约152万，死亡约105万 恶恶 性性 肿肿 瘤瘤 世界：年发病约870万，死亡约690万 常见疾病死亡率排名第二，位于脑血管病之后WHO预测恶性肿瘤发病率每年递增11%口腔癌是常见高死亡率疾病口腔癌是常见高死亡率疾病治疗手段化 学 治 疗基 因 治 疗生 物 治 疗传统手段新手段手 术 治 疗放 射 治 疗免 疫 治 疗中 药 治 疗l始于20世纪40年代，发展迅速l利用化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用，在病人对化疗毒 副作用能耐受的情况下，通过反复多次给药，最大程度 地消灭癌细胞，以达到部分或完全控制肿瘤的目的
3、。化化 疗疗 ( (Chemotherapy)Chemotherapy)特点：只能按一定比例而不能全部杀死恶性肿瘤细胞； 很难找到一种理想化疗药彻底治疗恶性肿瘤； 但肿瘤负荷降到106以下时，调动机体免疫， 消灭残余肿瘤细胞是可能的。化化 疗疗 ( (chemotherapychemotherapy) ) 第一节 抗肿瘤药概论 无增殖能力细胞群 非增殖细胞群 肿瘤细胞增殖周期 增殖 细胞群 死亡 （GG0 0静止期细胞期细胞） 肿瘤细胞复发根源 生长比例（CF） 第一节第一节 抗肿瘤药概论 抗肿瘤药的作用机制 干扰核酸合成 嘌 呤 核糖、磷酸 + +核苷酸 脱氧核苷酸 嘧 啶 DNA RNA
4、蛋白质 破坏DNA结构与功能 干扰蛋白质合成 影响激素平衡 还 原 合 成 转 录 翻 译 第一节第一节 抗肿瘤药概论 第一节第一节 抗肿瘤药概论 干扰核酸合成药物 直接与DNA结合并影响其结构与功能的药物干扰蛋白质合成的药物改变激素平衡而抑制肿瘤的药物按作用机制分类抗肿瘤药的分类G0期细胞增殖周期细胞M期 G G1 1期 S S期 G G2 2期 长春新碱、紫杉醇 甲氨喋呤氟尿嘧啶细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物据对各期细胞敏感性烷化剂抗肿瘤抗生素激素 剂量与疗效成正比 大剂量给药 具给药时相性小剂量持续给药第一节第一节 抗肿瘤药概论 抗肿瘤药的分类抗肿瘤 药物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗
5、生素类抗肿瘤植物药激素类其他类第一节第一节 抗肿瘤药概论 据化学结构和来源抗肿瘤药的分类 毒性反应 减少：粒细胞 血小板 红细胞 血红蛋白 胃肠反应骨髓抑制 口腔炎 恶心呕吐腹泻便秘心肝肾、呼吸系统神经毒性远期毒性不育、致畸胎第二原发肿瘤 脱 发不良反应 第一节第一节 抗肿瘤药概论 第二节 烷 化 剂 活泼的缺电 子烷化基团与DNA、蛋白质电子基团起烷化反应。第二节第二节 烷 化 剂特 点 抗瘤谱广 周期非特异性药物 G1、S期特别敏感 G0期敏感 细胞毒类药物 生长旺盛细胞 大剂量 短疗程 间歇用药氮氮 芥芥 ( (ChlomethineChlomethine) ) 巴里灾难恶性淋巴瘤芥子气
6、氮芥类抗肿瘤药物 胃肠道反应、骨髓抑制血管内给药保护眼睛和双手最早应用于临床并有突出疗效 新鲜配制第二节第二节 烷 化 剂环磷酰胺环磷酰胺 ( ( CyclophosphamideCyclophosphamide，CTX ) CTX ) 恶性淋巴瘤、急性粒细胞白血病 多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈肿瘤 联合应用疗效更好 心肌损害，弥散性心肌坏死 可产生中等到严重的免疫抑制第二节第二节 烷 化 剂大剂量l参考特定的用药方案剂量l成人： 静脉注射：500mg/m2，一次/周，24周/疗程 口 服：每日23mg/kgl儿童： 静脉注射：每次 26mg/kg，每日或隔日 用法用量 第三节 抗代谢药 这类抗
7、肿瘤药与体内正常代谢物化学结构类似，在体内与相似代谢物竞争同一酶系，干扰正常代谢，或直接参与生化反应过程，其产物无生理活性。 抗代谢药抗代谢药（antimetabolicantimetabolic agents agents）酶 酶 代谢物 药物 代谢物正常代谢 干扰代谢 影响核酸、蛋白质的生物合成细胞周期特异性药物，对S期最敏感特 点 第三节第三节 抗代谢药甲氨蝶呤甲氨蝶呤 ( ( MethotrexateMethotrexate，MTX ) MTX ) 口服易吸收，常规为静脉给药 急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌疗效较好（第一个）；对头颈部癌特别是口腔癌、恶性黑色素瘤、肺癌等有疗效;作为免疫
8、抑制剂使用。 第三节第三节 抗代谢药氟尿嘧啶氟尿嘧啶 ( ( FluorouracilFluorouracil，5-FU 5-FU ) ) 5-FU FUMP FUDP FUTP FdUMP FUDRFdUDP FdUTP 胸苷酸合成酶 三磷酸氟尿苷 三磷酸脱氧氟尿苷 脱氧氟尿甘酸 第三节第三节 抗代谢药肝癌胰腺癌胃癌结肠癌 消化系统肿瘤 第三节第三节 抗代谢药实体瘤首选口腔咽喉癌有效动脉灌注治疗有效率可达67%70%（鳞癌）口腔颌面部肿瘤 第三节第三节 抗代谢药 l用法举例： 静脉滴注，1015mg/kg，8h完成，1次/日， 连续5日后减半，改为隔日给药，57g/疗程l不良反应： 毒性反应
9、出现较晚，主要为骨髓抑制， 其次为口腔消化道症状l注意事项： 肝肾功能损害、消化道出血着慎用、孕妇禁用； 年老、骨髓抑制者减量。 第三节第三节 抗代谢药 第四节 抗肿瘤抗生素药 由微生物产生的具有抗肿瘤活性的物质。抗肿瘤抗生素蒽环类（柔红霉素、阿霉素、表阿霉素）糖肽类（平阳霉素）、亚硝脲类糖苷类氨基酸类、色肽类、蛋白质类、核苷类 化 学 结 构 细胞周期非特异性细胞周期非特异性药药第四节 抗肿瘤抗生素药 平阳霉素平阳霉素 ( (PingyangmycinPingyangmycin，PYM) PYM) 自主研发（BLMA2为主）同：抗瘤机制、作用、用途、不良反应异：抗瘤活性较强，肺毒性较低(A5
10、) 头颈部鳞状细胞癌 恶性淋巴癌第四节 抗肿瘤抗生素药 药理作用 平阳霉素分子插入DNA，反复发生氧化-还原过程，使DNA单链或双链遭受损伤，发生断裂。并抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，抑制DNA复制，并影响RNA及蛋白质合成。 第四节 抗肿瘤抗生素药 药理作用 对G2期细胞杀伤活力强，并阻止G2期细胞进入M期，在皮肤和肺组织中组织浓度较高，由于缺乏平阳霉素水解酶，易产生毒性反应。 达峰时间： 静脉注射：0.5h，肌注：1h；t1/2 1.52.5h。少与血浆蛋白结合，由肾排出。第四节 抗肿瘤抗生素药 淋巴管瘤、血管瘤、鼻息肉 给 药方 式静 脉 给 药动 脉 给 药瘤体内注射硬化、缩小瘤体硬化
11、、缩小瘤体第四节 抗肿瘤抗生素药 临床应用 对头颈部癌疗效显著，对耐药淋巴瘤近半数有效。 对皮肤癌、肺癌、食道癌、甲状腺癌、恶性胸腔 积液等有较好效果。 第四节 抗肿瘤抗生素药 用法举例：l肌内或静脉注射，每日或23日1次，每次816mg。 静脉注射时宜在10min内完成，总量不宜超过400mg。临床应用 用法举例：l可与骨髓抑制化疗药、作用于其他时相细胞周期特异性 化疗药联合应用。可增强放射线杀灭肿瘤细胞作用。l治疗非恶性肿瘤病症： 如银屑病、尖锐湿疣、翼状胬肉和眼睑黄色素瘤、 血管瘤和脉管畸形等。第四节 抗肿瘤抗生素药 第1次就诊：患 者：男，14岁 临床及B超诊断：左腮腺咬肌区静脉畸形，
12、肿胀畸形2周后复诊：2月后复诊：3月后复诊：瘤体大小（mm2）B超37.8x20.38mg PYM22.5x l0.014.5 x 8.3瘤腔消失8mg PYM8mg PYM第四节 抗肿瘤抗生素药 案 例 不良反应l肺毒性： 3%12%用药者可能发生肺活量减少、肺功能不良，进展为肺炎样变及肺纤维变； 高龄、肺部放疗、肺部疾患史或总量400mg时易发生； 用药期间每3个月及停药后2个月应进行肺功能检查和 胸部X线检查。第四节 抗肿瘤抗生素药 不良反应l发热： 1/3患者给药后35h可能发生； 约1%淋巴肉瘤患者可能发生暴发性高热； 可使用退热剂及激素治疗。l其他： 恶心呕吐，皮肤色素沉着，口炎、
13、脱发等第四节 抗肿瘤抗生素药 多柔比星多柔比星 ( (AdriamycinAdriamycin）l第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，近年研究进展是用靶向 制剂技术改善动力学，降低毒性提高疗效。l作用机制： 醌-氢醌结构插入DNA相邻碱基对，发生交叉联结使 DNA双股螺旋解旋、DNA链断裂，干扰转录，阻止 mRNA合成； 能引起细胞膜破裂； 作用S期，对早S期及M期细胞更敏感。第四节 抗肿瘤抗生素药 多柔比星多柔比星（AdriamycinAdriamycin） 静脉注射： 三相半衰期t1/2分别： 825min、1.510h、2448h。 经肝脏代谢，50%原形药通过胆汁排除， 5%15%经尿排出。 代
14、谢物配氧糖基可能与心脏毒性有关。第四节 抗肿瘤抗生素药 临床应用对急性淋巴细胞白血病、粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤疗效较好，对骨及软组织肉瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤有一定疗效。用法举例：间断给药，静脉注射速度宜缓，每次不少于15min。总量应控制在400550mg/m2以下。第四节 抗肿瘤抗生素药 不良反应 心脏毒性： 心电图异常，心律不齐，充血性心力衰竭，心肌变性、 局灶性坏死，甚至引起死亡。 骨髓抑制： 白细胞减少、血小板减少及贫血，714日降至最低。 第34周恢复。 其 他：尚可发生脱发、恶心、呕吐、口腔溃疡等。第四节 抗肿瘤抗生素药 第五节 抗肿瘤植物药长春花 喜 树 红豆杉长春碱 长春
15、新碱 恶性淋巴瘤 急性白血病消化道瘤、肝癌、膀胱癌、白血病 喜树碱 羟喜树碱泌尿系统毒性大 紫杉醇第五节 抗肿瘤植物药长春碱长春碱（VinblastinVinblastin）l作用机制： 低浓度时抑制微管蛋白聚合，高浓度时 促使微管蛋白解聚，妨碍锤体微管形成， 使细胞分裂终止于有丝分裂中期，作用于M期。l治疗恶性淋巴瘤、转移性睾丸瘤、乳腺癌、头颈部癌、 神经母细胞瘤、急性单核性白血病有效。l用法举例： 静脉注射，每周1次，1个疗程总剂量60100mg。第五节 抗肿瘤植物药长春碱长春碱 （VinblastineVinblastine）l骨髓抑制： 剂量限制性毒性，主要表现为白细胞减少、血小板下降
16、。l神经系统毒性： 外周神经炎、暂时性抑郁、头晕、头痛等。l其他：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；脱发、口腔炎等。第五节 抗肿瘤植物药不良反应长春新碱长春新碱 （VincristineVincristine） 对细胞内微管蛋白作用与长春碱相同， 药代动力学类似，但抗肿瘤作用更强。 对神经系统毒性比长春碱大，但骨髓抑制较轻。 对霍奇金病及其他恶性淋巴瘤、各类急性白血病有效。l用法举例： 静脉滴注剂量11.4mg/m2，每周1次， 1个疗程总剂量不超过20mg。第五节 抗肿瘤植物药长春瑞滨长春瑞滨（VinorelbineVinorelbine） 半合成长春花生物碱。l与长春碱和长春新碱比，在低浓度 即可导致 有丝分裂细胞的微管完全解聚。l 神经毒性小，具有更大的治疗指数。l 广泛用于治疗晚期非小细胞性肺癌，以及头颈部肿瘤在内的实体肿瘤。第五节 抗肿瘤植物药羟喜树碱羟喜树碱（HydroxycamptothecineHydroxycamptothecine）l抑制DNA拓扑异构酶I，从而抑制DNA、RNA合成， 杀伤S期细胞，属细胞周期特异性药。 分布相半衰期：t1/2为4.5min， 消除相半
