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1、第47章 抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic Agents 长沙医学院药理教研室概述 在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血 管系统疾病而居第二位。 在我国，农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位，而城市人口中居死因第一位。 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。 肿瘤的概念： 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物概 述治疗措施n 手术切除（局部治疗）n 放射治疗（局部治疗）n 化学治疗（全身治疗）细胞毒性药物新型抗肿瘤药物综合
2、治疗治疗范围有限毒性、耐药性突出肿瘤细胞生物学与药物治疗关系肿瘤细胞的特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态1、增殖细胞群-治疗靶向增长迅速的肿瘤细胞,对药物敏感 肿瘤细胞的组成： 2、非增殖细胞群静止期细胞-对药物不敏感,肿瘤复发根源无增殖力细胞(已分化细胞)死亡细胞生长比率-GF (growth fraction) : 处于增殖细胞群与全体肿瘤细胞之间的比例细胞周期肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间 合成前期(G1期) 细胞分裂终了到开始合成 DNA 之前的时期 DNA合成期(S期) 主要合成DN
3、A 也合成RNA和蛋白质 合成后期(G2期) 约占细胞周期的 l5 有丝分裂期(M期) 细胞含有二倍的DNA 分裂成二个 G1期子细胞细胞增殖动力学肿瘤药物的分类抗肿瘤药的分类细胞周期非特异性药物对增殖周期各期选择特异性不强, 如烷化剂、抗生素、铂类等-强，快，剂量依赖性细胞周期特异性药物特异性作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞，如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等-弱，慢，时间依赖性根据作用周期或时相其它抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 其它药物：顺铂，门冬酰胺
4、酶，干扰素干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能。抗肿瘤药的分类根据抗肿瘤作用的生化机制 全身化疗 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.辅助化疗：局部治疗后防止复发和转移 3.起始化疗：局部治疗前使用 4.特殊化疗：胸腔内，心包内给药 5.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法抗肿瘤药临床应用耐药性毒
5、性反应大 化疗的存在的问题天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象耐药性及耐药机制多药耐药性（MDR）、多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性耐药机制：1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4、产生耐药基因 （一）近期毒性之一：共有的毒性反应 骨髓抑
6、制：白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 迟发性骨髓的损害 胃肠反应： 最常见，恶心、呕吐，口腔炎 （尤其是烷化剂，抗代谢药多见） 毛囊损害：皮肤及毛发损害，脱发 肝毒性：见于多数药物 免疫抑制：免疫功能受损，易发感染抗肿瘤药的毒性反应（二）近期毒性之二：特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺（肺的纤维化） 心肌毒性：阿霉素，顺铂（心肌炎、CHF） 神经毒性：长春新碱 （周围神经炎） 耳毒性：顺铂（可致耳聋） （三）远期毒性致突变：损伤、干扰DNA的复制致畸：胚胎细胞，抗代谢药最强致癌：体细胞，第二原发性肿瘤， 烷化剂最显著抗恶性
7、肿瘤药的用药原则临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。 1根据细胞增殖动力学规律招募作用-G0期细胞/序贯疗法增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期，继用周期特异性药物杀死之增长迅速的肿瘤如急性白血病，则先用周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。1根据细胞增殖动力学规律同步化作用-肿瘤细胞集中进入某一时相，再用有针对性药物杀灭2从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用
8、机制的抗肿瘤药物合用序贯抑制：同一代谢途径的不同环节或阶段 羟基脲+阿糖胞苷同时抑制：同一代谢的不同途径 阿糖胞苷+巯嘌呤互补抑制：抑制核酸合成和直接损伤核酸药物合用 阿霉素+环磷酰胺3从药物的毒性考虑减少毒性的重叠：多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效减低药物的毒性4从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。 5.给药方法v联合用药方案v大剂量间歇疗法 这类药物又称抗代谢药 特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖 主要作用于S期，属周
9、期特异性药物一、干扰核酸生物合成的药物细胞毒类抗肿瘤药 共性： v主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，v瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 v选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。目前较常用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）甲氨蝶呤methotrexate，MTX药理作用 抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的
10、合成，抑制肿瘤细胞的增殖。 儿童急性淋巴性白血病 绒毛膜上皮癌 乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用； 成骨肉瘤 临床应用氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu）药理作用1. 在细胞内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。2. 5-Fu的代谢物氟尿三磷结合到RNA，影响其功能。临床应用 与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。不良反应 骨髓和胃肠道的毒性 脱发、指甲变化 皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、 急性和慢性结膜炎 心肌缺血等。药物作用时期作用机制
11、临床应用甲氨蝶呤（MTX）S期（-）四氢叶酸合成儿童急白；绒癌；骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；皮肤癌头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C） S期（-） DNA多聚酶急粒；消化道癌 单核细胞白血病二、影响DNA结构与功能的药物nDNA交联剂(烷化剂): 氮芥, 环磷酰胺n破坏DNA 的铂类配合物：顺铂n破坏DNA 的抗生素: 丝裂霉素, 博来霉素n拓朴异构酶抑制药:喜树碱, 鬼臼毒素衍生物nDNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷二、影响
12、DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂 特点：化学性质高度活泼，抗瘤谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡 药物作用时期作用机制临床应用氮芥（HN2）非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CTX）非特异性经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化广谱；恶性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特异性破坏DNA结构广谱；乳腺癌；卵巢癌 肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌白消安（马利兰）非特异性破坏DNA结构慢性粒细胞白血病慢粒急性变无效
13、卡莫司汀非特异性破坏DNA结构脑瘤；骨髓瘤；恶性淋巴瘤氮芥chlormethine 最早用于临床的氮芥类药物 化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程。特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。用途 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，环磷氮芥，癌得星）吸收 口服吸收良好分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。代谢 本身无活性，须在肝
14、脏代谢，靠细胞色素P-450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但肝药酶诱导剂对此无影响。排泄 原形及其代谢物由尿排出药动学作用与作用机制环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。2. 破坏DNA的铂类配合物药物作用时期作用机制临床应用顺铂DDP非特异性与DNA交叉联结广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡铂DCP非特异性与DNA交叉联结小细胞肺癌；头颈部肿瘤；卵巢
15、癌，睾丸癌等。3. 破坏DNA的抗生素类 药物作用时期作用机制临床应用丝裂霉素MMC非特异性断裂DNA单链，抑制其复制广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；恶性淋巴瘤等。博莱霉素BLM非特异性与Cu2+或Fe2+络合，促进氧自由基生成断裂DNA单链磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药药物作用时期作用机制临床应用喜树碱（CTP）非特异性（S期）干扰DNA拓扑异构酶胃癌；绒癌；急慢粒恶性葡萄胎；恶性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素类依托泊苷S;G2期干扰DNA拓扑异构酶II肺癌；睾丸癌；恶性淋巴瘤等。三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物药物作用时期作用机制临床
16、应用放线菌素DACT非特异性(G1期)嵌入DNA（G-C）碱基对之间，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎；霍杰金病；恶性淋巴瘤；多柔比星ADM非特异性(S期)嵌入DNA碱基对之间，阻碍RNA转录，抑制RNA的合成急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌四、干扰蛋白质合成与功能的药物药物作用时期作用机制临床应用长春碱类（VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。紫杉醇paclitaxelM期与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯碱S期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病急单核细胞白血病门冬酰胺酶G2期水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病药物作用时期作用机制临床应用雌激素1.负反馈抑制下丘脑-垂体-皮质释放雄激素2.直接对抗雄激素前列腺癌；绝经期乳腺癌雄激素抑制垂体前叶分泌促卵泡激素减少雌激素分泌，对抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨转移他莫昔芬 雌激素竞争性拮抗剂乳腺癌；卵巢癌肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急慢淋；霍杰金病
