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1、第十一章核酸的酶促降解和核苷酸代谢l第一节 核苷酸的分解代谢l第二节 核苷酸生物合成第十一章、核苷酸代谢第一节、核苷酸的分解代谢 生物体普遍存在的磷酸单酯酶或核苷酸酶可催化核苷酸的水解，而特异性强的磷酸单酯酶只能水解3-Nt或5-Nt。 催化核苷水解的酶有2类，即核苷磷酸化酶和核苷水解酶 Ns phosphorylaseNs+PiPu or Py+pentose-1-P Ns hydrolaseNs+H2OPu or Py+pentoseNs phosphorylase存在广泛，反应可逆Ns hydrolase主要存在于植物和微生物，只对核糖核苷起作用，对脱氧核糖核苷无作用。 食物核酸与蛋白结
2、合为核蛋白体（Nucleoproteins）的形式，在胃中受胃酸作用水解为NAs和Proteins，NA在小肠被胰nuclease（包括DNase、RNase）降解为Pu-Nt、Py-Nt和Oligonucleotide。肠黏膜释放的phosphodiesterase并协同胰核酸酶进行消化，水解为单核苷酸肠黏膜细胞中还有nucleotidase (phosphomonoesterase)，水解Nt为Ns和Pi。脾、肝等组织中的nucleosidase进一步水解Ns为戊糖和碱基。 一、核苷酸分解二、核苷酸三级水平的降解三、嘌呤核苷酸分解的三级脱氨（一）、嘌呤碱的分解不同生物嘌呤碱的分解能力不同，
3、代谢产物也不同，人和猿类及一些排尿酸的动物（鸟类、某些爬行类和昆虫）嘌呤的代谢产物为尿酸。 1、嘌呤分解中的脱氨作用嘌呤碱的分解首先在各种脱氨酶的作用下水解脱氨，脱氨作用也可以在核苷或核苷酸的水平上进行。动物组织腺嘌呤脱氨酶含量极少，而腺嘌呤核苷脱氨酶及腺嘌呤核苷酸脱氨酶的活性较高，因此腺嘌呤的脱氨分解主要在核苷或核苷酸水平上进行。鸟嘌呤脱氨酶分布广，脱氨分解主要在该酶的作用下进行。（1）、鸟嘌呤脱氨（2）、黄嘌呤的分解（3）、尿酸生成（二）、嘌呤核苷酸的分解1、不同生物嘌呤核苷酸的分解产物不同鸟、昆虫、人类非灵长类哺乳动物 硬骨鱼鱼、两栖类甲壳类、无脊椎2、黄嘌呤氧化酶(Xanthine O
4、xidase)催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化生产尿酸。酶为复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，分子量260,000，每个亚基含一个FAD、一个钼原子和一个Fe4S4中心。反应要求分子氧作为电子受体，还原产物是H2O2，进入尿酸的氧来自水。底物与酶结合后，Mo(VI)被还原为Mo(IV)，电子经黄素、铁硫中心等传给O2，与氢离子生成H2O2，Mo(IV)氧化为Mo(VI)。 3、痛风(Gout)嘌呤碱分解代谢产生过多的尿酸，由于其溶解性很差，易形成尿酸钠结晶，沉积于男性的关节部位引起疼痛或灼痛痛风和肾结石。 痛风的尿酸钠晶体4、别嘌呤醇与次黄嘌呤（1）、别嘌呤醇的作用别嘌呤醇别黄嘌呤（2）、别嘌呤醇的作
5、用机理（3）、自杀底物(Suicide Substrate) 结构与次黄嘌呤很相似的别嘌呤醇(allopurinol)，在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化为别黄嘌呤(alloxanthine)，后者与酶中心的Mo(IV)牢固结合，使Mo(IV)不易转变成Mo(VI)而成为酶的灭活物，这种底物类似物被称为自杀作用（底）物，这种作用被称为自杀作用。四、嘧啶碱的分解 不同生物嘧啶碱的分解过程也不一样，一般情况下含氨基的嘧啶要先水解脱去氨基，脱氨基也可以在核苷或核苷酸水平上进行。 （一）、嘧啶还原途径的分解（二）、嘧啶氧化途径的分解1、尿嘧啶、胞嘧啶分解2、胸腺嘧啶的分解返回第二节、核苷酸生物合成可以通过两条
6、完全不同的途径进行，1、从头合成途径：由磷酸戊糖先和尚未完成的Pu或Py环结合，在未完成的环上添加必要的部分，然后闭合成环。 2、补救途径：由现成的Pu,Py,Pentose及Pi在酶的作用下直接合成核苷酸（NtSalvage Pathway）；一、嘌呤核苷酸的从头合成途径碳14标记的HCOOH和氮15标记的氨基酸与鸽肝匀浆物共培养，得到Pu各元素的来源，1950s由J.Buchanan和G.Robert Greenberg提出Hypoxanthine de novo synthesis假说，并证明Hypoxanthine Nt是Ade-Nt及Gua-Nt合成的前体。一、嘌呤核苷酸的从头合成途
7、径合成所需物质：-D-ribose-5-P, ATP, Gln, Asp, GTP, N5,N10-methylene THFA, CO2。另需辅助因子：Mg2+, Mn2+, NAD+, THFA-CHO合成中先生成IMP，然后转变为AMP和GMP。1、嘌呤环元素的来源2、嘌呤核苷酸的全程合成总图嘌呤核苷酸的全程合成（反应1）5-磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖胺嘌呤核苷酸的全程合成（反应2）甘氨酰胺核甘酸5-磷酸核糖胺嘌呤核苷酸的全程合成（反应3）1甲酰甘氨酰胺核甘酸甘氨酰胺核甘酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应4）甲酰甘氨酰胺核甘酸甲酰甘氨咪唑核甘酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应5）甲酰甘氨咪唑核甘酸5
8、-氨基咪唑核甘酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）5-氨基咪唑4-羧基核甘酸 5-氨基咪唑4-N琥珀酸氨甲酰核甘酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应7） 5-氨基咪唑4-N琥珀酸氨甲酰核甘酸11 5-氨基咪唑甲酰胺核甘酸嘌呤核苷酸的全程合成(反应8) 5-氨基咪唑甲酰胺核甘酸5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核甘酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应9） 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核甘酸次黄嘌呤核甘酸3、由IMP合成AMP和GMP磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）5、嘌呤核苷酸合成的调节（1）、大肠杆菌腺苷酸和鸟苷酸合成的调节（2）、氨甲蝶呤（3）氮丝氨酸等Gln类似物二、补救途径利用现成的嘌呤、嘧啶碱基、核甘通过腺嘌呤磷酸
9、核糖基转移酶（APRT)及次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT)实现AMP、IMP、GMP的补救合成。人体细胞大多为全程合成，但脑中多通过补救途径合成。（一）、嘌呤核苷酸的补救合成（二）、Lesch-Nyhan Syndrome（自毁容貌综合症）HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）缺陷的男性儿童表现为一种自毁容貌综合症，为先天性遗传疾病（缺乏HGPRT)，行为对立，侵略性强，自咬手指、脚趾、嘴唇等，智力低下。自毁容貌综合症机理三、嘧啶核苷酸的合成l从头合成途径 生物有机体利用CO2、NH3及天冬氨酸合成核苷酸的途径。l嘧啶核苷酸的合成包括：l补救途径 生物有机体利用碱基或核苷和磷
10、酸核糖合成核苷酸的途径。（一）、从头合成途径l1、嘧啶环元素的来源2、氨甲酰磷酸合成氨甲酰Asp3、乳清酸的合成4、乳清酸合成UMP5、嘧啶核苷酸的全程合成：由乳清酸合成UTP和CTP6、UTP合成CTP7、嘧啶核苷酸合成的调节8、嘧啶核苷酸的合成受到反馈抑制的调节细菌嘧啶核苷酸合成速度的调节很大程度受到Asp羧甲基转移酶（ATCase）的调节，产物CTP对反应为抑制作用。细菌ATCase分子有6个催化亚基和6个调节亚基组成，催化亚基与底物分子结合，变构调节亚基与变构调节物CTP结合。与亚基一样，整个酶分子有两种构象：活性形式和非活性形式，CTP未与调节亚基结合时，酶的活性最大；CTP积累并与
11、调节亚基结合时，调节亚基构象改变并带动催化亚基构象改变，酶变为无活性形式。ATP阻止由CTP所引起改变的改变。CTP和ATP对天门冬氨酸羧甲基转移酶的变构调节（二）、嘧啶核苷酸的补救合成 UMP磷酸核糖基转移酶Ura+PRPPUMP+PPi 尿嘧啶磷酸化酶Ura+1-P-RUridine+Pi 尿苷激酶 Uridine+ATPUMP+ADPCytosine不能与PRPP作用。三、三磷酸核苷酸的合成1 .AMP生成ATP 核甘酸激酶AMP+ATP2ADP glycolytic enzymes or oxidative phosphorylationADPATP2 .ATP通过核苷单磷酸激酶生成其
12、他NDPATP+NMPADP+NDP3.NTP的生成 Ns diphosphate kinaseNTPD+NDPANDPD+NTPA四、脱氧核糖核苷酸的合成以核糖核苷酸为原料，通过NDP还原酶将核糖分子还原为脱氧核糖。核糖核苷酸必须先行转化为二磷酸核苷酸(NDP)水平，再还原为脱氧核苷二磷酸水平。除需还原酶外，还需另两种氧还蛋白参与，即硫氧还蛋白(thioredoxin)和谷氧还蛋白(glutaredoxin)。产物为dNDP。进一步在激酶的作用下形成相应的dNTP。（一）、脱氧核苷酸的合成1、核糖核苷酸还原酶催化核糖核苷酸还原为脱氧核糖核苷酸2、核糖核苷酸还原酶TyrFe2+3、核糖核苷酸还
13、原酶作用的可能机制4、脱氧核苷酸合成机理5、硫氧还蛋白7、硫氧还蛋白还原酶8、谷氧还蛋白还原酶9、脱氧核苷三磷酸对核糖核苷酸还原酶的调节（二）、dTMP的生物合成存在两种不同途径：补救和全程合成补救途径以完成的Thy为原料，先生成dT，再形成dTMP。 1、胸苷酸的合成2、dTMP的生物合成 全程合成途径以dUMP为原料 N5,N10-methylene THFA为甲基供体，由dTMP synthetase 催化生成。1、由胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶催化的dUMP合成dTMP2、二氢叶酸还原酶3、胸苷酸合成酶与二氢叶酸还原酶氟尿嘧啶4、胸苷酸合成和叶酸代谢作为化学治疗的靶位点5、dUMP到dTMP的转变及FdUMP的抑制五、dNTP的生成六、NAD的合成七、NAD的合成过程八、FAD的合成返回
