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1、 2按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分（本书大纲）生物烷化剂 抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药 来源抗肿瘤金属化合物机制化疗药物分类3第一节节 生物烷烷化剂剂（bioalkylating agents） 也称烷烷化剂剂，抗肿肿瘤药药中使用最早的一类类。作用机理： 在体内形成缺电电子活泼泼中间间体，及其它有活泼泼亲电亲电基团团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电电子的基团团，亲亲电电共价结结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点： 烷烷化剂剂属细细胞毒作用，故而
2、对对其它增生较较快的正常细细胞也产产生抑制，产产生严严重的副反应应。 易产产生耐药药性5作用机制：氮芥类类化合物分子由两部分组组成 烷烷基化部分是抗肿肿瘤的功能基 载载体部分的改变变可改善药药物在体内的药药代动动力学性质质 根据载载体的不同可分为为脂肪氮芥和芳香氮芥盐盐酸氮芥是最简单简单的脂肪氮芥一、氮芥类一、氮芥类6一、氮芥类类脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较较强，-氯氯原子可离去，生成高度活泼泼的乙撑亚亚胺离子，成为亲电为亲电性的强烷烷化剂剂，与细细胞成分的亲亲核中心起烷烷化作用。 在DNA鸟鸟嘌呤间进间进行 交联时联时阻断DNA复制 烷烷基化过过程是SN2 双分子亲亲核取代反应应7一、氮芥
3、类对对其进进行结结构改造：通过过减少氮原子上的电电子云密度以降低其反应应性，达到降低毒性的作用，但同时时也降低了抗肿肿瘤活性。8一、氮芥类芳香氮芥 引入的芳环环与N上孤对电对电子产产生共轭轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯氯原子，形成碳正离子中间间体，与亲亲核中心作用，属于SN1单单分子亲亲核取代反应应9一、氮芥类环环磷酰酰胺（癌得星）*命名：P-N，N-双(-氯氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环杂环己烷烷-P-氧化物一水合物物理性质质：白色结结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳稳定，遇热热易分解1 2 H2O10一、氮芥类设计设计原理：引入环环状磷酰酰胺内酯酯，有两个考虑虑1. 肿肿
4、瘤细细胞内的磷酰酰胺酶的活性高于正常细细胞，利用前体药药物起到靶向作用。2. 磷酰酰基吸电电子作用，降低N 上电电子云密度，从而降低烷烷基化能力。体内代谢谢：在肝内活化（不是肿肿瘤组织组织）被细细胞色素P450酶氧化成4-OH环环磷酰酰胺，最终终生成丙稀醛醛、磷酰酰氮芥、去甲氮芥，都是较较强的烷烷化剂剂。1112二、乙撑亚胺类1.塞替派硫代磷酰酰基体积积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对对酸不稳稳，不能口服，需静脉注射。代谢谢：在肝内被P450 酶系代谢谢成替派，发挥发挥作用，可看作替派的前药药。与DNA作用时时，氮杂环杂环丙基分别别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟鸟嘌呤的N进进行烷烷基化。是治疗疗膀胱
5、癌的首选药选药，直接注入膀胱效果佳。13三、亚硝基脲类结结构特征：1.具有-氯氯乙基亚亚硝基脲脲的结结构单单元2.-氯氯乙基的较较强亲亲脂性，使之易通过过血脑脑屏障进进入脑脑脊液，适于脑脑瘤，中枢神经经系统肿统肿瘤等3.具有最广谱谱的抗肿肿瘤作用4.N-亚亚硝基的存在，使得N与相邻邻C=O之间间的键键不稳稳定，生理条件下就分解成亲亲核试剂试剂，与DNA的组组分发发生烷烷基化作用机制：亲亲核试剂试剂与DNA形成链间链间交联产联产物（发发生在一条DNA链链的鸟鸟嘌呤和另一条链链的胞嘧啶嘧啶之间间）14三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结
6、晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液3 2 115四、甲磺酸酯及多元醇类 非氮芥类烷类烷化剂剂 特点：甲磺酸酯酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马马利兰兰）*代表药药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯酯性质质：白色结结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮酮，微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋氢呋喃（有特殊臭味）16四、甲磺酸酯及多元醇类 作用机制 双功能烷烷化剂剂：1.与DNA分子中鸟鸟嘌呤核苷酸的N烷烷基化交联联2.与氨基酸、蛋白质质中-SH反应应，从分子中去除S原子17四、甲磺酸酯及多元醇类二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADA
7、G R=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低 18五、金属铂配合物1.顺铂顺铂（又称顺氯铂顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂氯铂性质质：亮黄色或橙黄色结结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜亚砜，略溶于二甲基甲酰酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热热至170时时即转转化为为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。继续继续加热热至270熔融，分解成金属铂铂。对对光和空气不敏感。本品水溶液不稳稳定，能逐渐渐水解和转转化成反式。 19五、金属铂配合物 作用机制：活泼泼离子与 DNA双股螺旋上链链内或链间链间的两个鸟鸟嘌呤碱基N7结
8、结合，从而破坏了两条多核苷酸链链上嘌呤基和胞嘧啶嘧啶之间间的氢键氢键，扰扰乱了DNA的正常双螺旋结结构，从而使肿肿瘤细细胞DNA复制停止，阻碍细细胞分裂。反式无此作用。 合成，侧侧重于无机反应应。20五、金属铂配合物2.卡铂铂（碳铂铂） 3.奥沙利铂铂 毒性小，解决水溶性 第一个对对膀胱癌有效第二代铂铂配合物 第一个手性铂类药铂类药物 21第二节节 抗代谢谢抗肿肿瘤药药物Antimetabolic Agents作用机制：通过过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶嘧啶及嘧啶嘧啶核苷途径，从而抑制肿肿瘤细细胞的生存和复制所必需的代谢谢途径，导导致肿肿瘤细细胞死亡。 抗代谢药谢药物仍以杀杀死肿肿瘤
9、细细胞为为主。但其选择选择性也较较小，对对增殖较较快的正常组织组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现现毒性。特点： 抗代谢药谢药物的抗瘤谱谱相对烷对烷化剂较剂较窄。 由于抗代谢药谢药物的作用点各异，交叉耐药药性较较少。 抗代谢药谢药物结结构上与代谢谢物很相似，大多数抗代谢谢物正是将代谢谢物的结结构作细细微的改变变而得的。22抗代谢药物分类 嘧啶嘧啶拮抗剂剂 嘌呤拮抗剂剂 叶酸拮抗剂剂生物电电子等排体：具有相似的物理和化学性质质，又能产产生相似的生物活性的相同价键键的基团团。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物23一、嘧啶拮抗剂1. 氟尿嘧啶嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶嘧啶二酮酮性质质
10、：空气及水溶液中非常稳稳定，亚亚硫酸钠钠水溶液、强碱中不稳稳。P270特点：尿嘧啶掺嘧啶掺入肿肿瘤组织组织的速度较较其它嘧啶嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂剂 抗瘤谱谱广，是治疗实疗实体瘤的首选药选药 242. 盐盐酸阿糖胞苷* 化学名：1-D-呋呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐嘧啶盐酸盐盐性质质：极易溶于水。 本品口服吸收较较差，通常是通过过静脉连续连续滴注给药给药，才能得到较较好的效果作用机制：在体内转转化为为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥发挥抗癌作用。Ara-CTP通过过抑制DNA多聚酶及少量掺掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细细胞的生长长。与其它抗肿
11、肿瘤药药合用可提高疗疗效。 25设计设计思路：阿糖为为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶嘧啶的拮抗物。缺点：口服吸收较较差，作用时间时间短，在肝被胞嘧啶嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶嘧啶阿糖胞苷改造：为为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长长作用时间时间，将其氨基用链烃链烃基酸酰酰化，做成前药药，抗肿肿瘤作用强而持久。依诺诺他宾宾，棕榈酰榈酰阿糖胞苷，氮杂杂胞苷 26二、嘌呤拮抗剂设计设计思路：腺嘌呤和鸟鸟嘌呤是的组组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间间体，嘌呤拮抗剂剂主要是次黄嘌呤和鸟鸟嘌呤的衍生物。271. 巯巯嘌呤 6-MP化学名：6-嘌呤巯巯醇一水合物性质质：
12、极微溶于水和乙醇，遇光变变色作用机制：体内经经酶促转变为转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为转变为腺苷酸（AMP）；还还可抑制肌苷酸脱氢氢酶，阻止肌苷酸氧化为为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。Free template from 28次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)IMP（一）作用机理Free template from 29IMPAMPGMP次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)腺嘌呤核苷酸鸟苷酸Free template from 306-巯基嘌呤核苷酸6-巯基嘌呤巯嘌呤Free template from 31AMPGMP
13、6-巯基嘌呤核苷酸32三、叶酸拮抗剂 叶酸是核酸生物合成的代谢谢物 叶酸缺乏时时，白细细胞减少，因此叶酸的拮抗剂剂可用于缓缓解急性白血病。Free template from 332-氨基-4-羟基-6-甲基喋呤对氨基苯甲酸谷氨酸蝶呤酸叶酸Free template from 34氨蝶呤(白血宁)Aminopterin叶酸中蝶啶基中-OH被-NH2取代后的叶酸衍生物。叶酸Free template from 35甲氨蝶呤Methotrexate(MTX) 叶酸的拮抗剂:与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。Free template from 36二氢叶酸
14、还原酶甲氨蝶呤（二氢叶酸还原酶抑制剂）叶酸Free template from 37 稳定性:在强酸性水溶液中不稳定，酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。 应用：急性白血病。 38 甲氨蝶呤* 化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰酰基-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐盐酸，在强酸性溶液中不稳稳定，酰酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与还还原酶的亲亲和力比二氢氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗疗急性白血病，绒绒毛膜上皮癌和恶恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂剂量引起中毒时时，可用亚亚叶酸钙钙解救。亚亚叶酸钙钙可提供四氢氢叶酸。Free temp
15、late from 39 抗代谢药物： 改变代谢底物(Parametabolite)的结构得到抗代谢物(Antimetabolite)。 竞争性地抑制靶酶的正常功能。 掺入DNA或RNA中： 形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)。40第三节 抗肿瘤抗生素 抗肿肿瘤抗生素是由微生物产产生的具有抗肿肿瘤活性的化学物质质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰扰模板的功能。为细为细胞周期非特异性药药物。 按结结构特征可分为为多肽类肽类和蒽醌类醌类。41一、多肽类抗生素1. 放线线菌素D，又称更生霉素性质质：遇光极不稳稳定 水中几乎不溶特点：放线线菌
16、素D与 DNA结结合的能 力较较强，但结结 合的方式是可 逆的，主要是通过过抑制以DNA为为模板的RNA多 聚酶，从而抑制RNA的合成。422. 博来霉素 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱碱性， 较稳较稳定。 直接作用于肿肿瘤细细胞的DNA，使DNA链链断裂和裂解，最终终导导致肿肿瘤细细胞死亡。 43二、蒽醌类1. 盐盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳稳定，在碱性条件下不稳稳定迅速分解。 抗瘤谱较谱较广，用于治疗疗急、慢性白血病和恶恶性淋巴瘤，乳腺癌等实实体瘤。但心脏脏毒性大。44特点：作用于DNA而达到抗肿肿瘤目的。药药物结结构中的蒽醌醌环环因其平面刚刚性结结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层对层之间间，每6个碱基对对嵌入2个蒽醌环醌环.蒽醌环醌环的长轴长轴几乎垂直于碱基对对的氢键氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处处，D环环插到大沟部位。由于这这种嵌入作用使碱基对对之间间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。有脂溶性蒽环环配基和水溶性肉红红糖氨 易通过细过细胞膜有酸性酚羟羟基和碱性氨基 药药理作用强45蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系Chen
