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1、第二十章 伴瘤内分泌综合征董 雪2015-11-17伴瘤内分泌综合征 恶性肿瘤可通过产 生激素而导致相应临 床表现的出现，称为伴瘤内分泌综合征，又称异位激素综合征。 包括起源于非内分泌组织 的肿瘤产生了某种激素，或是起源于内分泌腺的肿瘤（如甲状腺髓样癌）除产生此内分泌腺正常时分泌的激素（如降钙素）外，还释 放其他激素（如ACTH）。 有时一个肿瘤除了产生某一种引起临床内分泌综合征的激素外，还可产生另一些激素，如降钙素、神经降压素（neurotensin）、血管活性肠肽 （VIP）、生长抑素等，但后一些激素一般不引起明显临 床症状。【异位分泌激素的性质和种类】 异位激素主要为多肽激素，大多数多肽
2、激素可由起源于非内分泌恶性肿瘤产生。与正常多肽激素相比，异位激素常有以下特点：由于肿瘤细胞内基因转录、剪接，蛋白质加工的功能不完善，往往合成激素的前体物、片段或亚基，生物活性低，有时缺乏氨基端的信号肽而不能分泌出细胞；瘤细胞缺乏激素分泌的调控机制，因而其分泌多不受调控，不能被抑制，但也有例外，如类癌分泌异位ACTH有时可受大剂量地塞米松的抑制；垂体糖蛋白激素（FSH，LH，TSH）极少由垂体外肿瘤产生，由于此类激素的合成过程要求两个亚基基因的表达、糖化、形成二聚体等。不过绒毛膜促性腺激素（HCG）可由非滋养层细胞肿瘤产生。胰岛素也未发现由胰腺外肿瘤产生。 伴瘤激素与肿瘤之间的关系：某种癌基因可
3、直接激活某一激素基因的转录。伴瘤激素可以自分泌或旁分泌的方式刺激肿瘤细胞的生长。激素分泌可为肿瘤细胞增殖的后果。这些激素原来即存在于有关的细胞，在肿瘤发生、细胞增殖过程中，激素的产生大增。肿瘤组织，可异常高表达某种转录因子，促进异位激素的产生。【伴瘤内分泌综合征的诊断】 诊断依据为：肿瘤和内分泌综合征同时存在，而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素的内分泌腺；肿瘤伴血或尿中激素水平异常升高；激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制；排除其他可引起有关综合征的原因；肿瘤经特异性治疗（如手术、化疗、放疗等）后，激素水平下降。内分泌综合征症状缓解。 下列检查有助于伴内分泌综合征肿瘤的诊断：血中嗜铬粒蛋
4、白A测定：此蛋白可由整个产生肽类激素细胞系统产生，如结果为阳性提示有此系统肿瘤存在；放射性核素标记的奥曲肽闪烁显 像术：大多可产生肽类激素的神经内分泌细胞上有生长抑素受体，利用标记的生长抑素八肽类似物作闪烁显 像术有助于肿瘤的定位。【伴瘤高钙血症】恶性肿瘤可通过3种机制引起高钙血症：肿瘤异位产生甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），此物正常时参与软骨细胞及皮肤细胞的分化，其最初16个氨基酸中有8个与PTH同源，二者皆可与成骨细胞的PTH受体相作用而发挥 生物学效应，加强破骨细胞分化、促进骨吸收及高钙血症。此型伴瘤高钙血症最多见。骨化三醇1，25-（OH）2D3的产生增多：淋巴瘤组织 可高表达1-
5、羟化酶，此酶可将血循环中已存在的活性维生素D3前体物25-（OH）D3转化为骨化三醇而引起高钙血症，其他肉芽肿性病变，如结节 病、铍尘 肺、结核或真菌感染也可通过这 一机制引起高钙血症。骨转移：为恶 性肿瘤引起高钙血症的重要原因，以往归因于局部溶骨作用，现知其亦与体液因子有关，如乳腺癌细胞在转移部分可产生PTHrP，促进破骨细胞骨吸收，并释放转化生长因子（TGF-），后者可进而刺激PTHrP的产生，加速溶骨进程。此外转移至骨的癌细胞（如肾癌）以及骨内的骨髓瘤细胞可产生一些刺激骨吸收的细胞因子（如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6）而引起高钙血症。 无骨转移而伴高钙血症的肿瘤最多见者为鳞状细胞肺癌
6、、肾腺癌，其次为乳腺癌、子宫颈鳞 状细胞癌、卵巢癌、胰腺肿瘤，较少见者为阴道癌、食管癌、结肠鳞 状细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌。高钙血症程度较轻者，无明显症状，常为肿瘤患者作系统性检查时 偶然发现。重者出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹胀、口渴、多尿、疲乏无力、心律失常、疲倦、嗜睡、抑郁、精神错乱、昏迷，可被误诊为恶 性肿瘤脑转移。 治疗主要争取及早切除原发肿瘤，或用放疗、化疗。治疗高钙血症应增加进水量，静脉滴注生理盐水。 血清钙高于3.25mmol/L（13mg/dl），有意识障碍或肾功能受损者应采用二膦酸盐（如静滴帕米膦酸钠）、糖皮质激素、降钙素，分别或联合用药。PTHrP介导的高钙血症用二
7、膦酸盐效果较佳，维生素D介导者糖皮质激素效果较好。【异位ACTH综合征】 恶性肿瘤中ACTH前体物鸦片-黑素-促皮质素原（POMC）的表达相对较为 常见，但由于缺乏将ACTH从其前体阿片促皮质素原（POMC）中裂解出来的酶系，故引起临床异位ACTH综合征者较能表达POMC者为少。主要见于燕麦细胞支气管肺癌（约占半数）和不同部位的类癌，另外有胰岛癌、甲状腺髓样癌、嗜铬细 胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤等，肺腺癌、鳞状细胞癌和肝癌也可引起。 本综合征有两种类型。第一型主要为燕麦细胞肺癌，多见于男性，病情重，进展快。第二型主要是肺、胰、肠类 癌，还有嗜铬细 胞瘤，病程较长 ，病情较轻 。诊断及处理参阅
8、“库欣综合征”章。【异位抗利尿激素综合征】 常见于肺癌，主要是燕麦细胞癌和未分化小细胞癌，鳞状细胞癌、腺棘皮癌也可引起，较少见于胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。出现稀释性低钠血症，轻度低钠血症时无明显症状，当血钠明显下降时（120mmol/L），即出现肌力减退，腱反射消失，呈木僵状态，或有抽搐发作，以至昏迷。需和恶性肿瘤的脑部转移鉴别。治疗包括原发肿瘤的治疗和纠正低钠血症。【伴瘤低血糖症】 许多胰外肿瘤可伴发低血糖症。最常见的有两类，第一类为 低度恶性或良性的结缔组织肿 瘤，包括纤维 肉瘤、间皮瘤、神经纤维 瘤；第二类为 原发性肝癌。其他较少见的有肾上腺癌、支气管癌、胆管癌、假黏液瘤等。胰
9、外肿瘤发生低血糖的机制与分泌IGF-2有关，后者与胰岛素受体结合并将其激活，使外周组织摄 取葡萄糖增加，肝输出葡萄糖减少，导致低血糖。临床表现与胰岛素瘤所致低血糖症相似，病情常严重，多见于饥饿时 或呈自主性，且不易以多次进食防止发生。发作时血糖甚低，但血胰岛素含量也低，因此与胰岛素瘤有别。胰岛素瘤【异位人绒毛膜促性腺激素综合征】 人绒毛膜促性腺激素（HCG）正常时由胎盘滋养层细 胞产生，一些正常组织 ，如肝、结肠 也可产生HCG。绒癌和畸胎瘤可产生HCG，但由于含滋养层细 胞，不能视为 异位HCG瘤。产生异位HCG的肿瘤有肺部肿瘤（表皮样癌、分化不良小细胞癌、小支气管肺泡癌）、肝母细胞癌、肾癌
10、、肾上腺皮质癌。具活性的HCG在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳腺发育，在成年女性一般不引起症状，有时可致不规则 子宫出血。HCG可与TSH受体呈低亲和力结合，高浓度HCG可激活TSH受体而引起甲状腺功能亢进症。可用抗甲状腺药物加以控制，并治疗原发性肿瘤。【非垂体肿瘤所致肢端肥大症】 垂体以外的肿瘤可因分泌生长激素释放激素（GHRH），极少数为分泌生长激素而引起肢端肥大症。分泌GHRH的肿瘤主要为类癌，其次为胰岛细胞瘤，较少见者为嗜铬细胞瘤、副神经节瘤。患者廊中GHRH升高，生长激素及IGF-1亦升高，生长激素的昼夜节律消失。临床表现与垂体性肢端肥大症无明显区别。约90产生GHRH的类癌位于胸腔内。只有极个别报道胰岛细胞瘤产生生长激素引起肢端肥大症。【非垂体肿瘤产生催乳素】 少见，肺癌、肾癌可产生催乳素，于女性引起溢乳及闭经，于男性导致性功能低下及乳房发育。【肿瘤产生肾素引起高血压】 肾肿瘤（Wilms瘤，即胚性癌、肉瘤、。肾癌、血管外皮细胞瘤）、小细胞肺癌、肺腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌可产生肾素。临床上表现为高血压、低血钾、醛固酮分泌增多。可用螺内酯或血管紧张素转换酶抑制剂治疗。【肿瘤所致骨软化症】 间充质肿瘤（成骨细胞瘤、巨细胞性骨肉瘤、血管细胞瘤），偶见前列腺癌、肺癌可引起骨软化症伴严重低血磷及肌无力。应口服或静脉补充磷酸盐，补充维生素D，并手术切除肿瘤。
