第 51 章 基因药物与基因治疗Gene therapy江西医学院何 明 第一节 概 述一、基因治疗的概念 基因治疗就是向有功能缺陷的细胞补充相应功能基因，以纠正或补偿其基因缺陷，从而达到治疗的目的 Gene therapy is a new approach in which human genes are directly targeted using DNA technology. 二、基因治疗的必要条件1. 成熟的DNA克隆技术2. 有效的基因转移手段理想的基因治疗还必须1.外源基因能在靶细胞中长期稳定存留2.导入基因能适量表达3.导入基因的方法及载体对宿主细胞安全无4. 害第二节 基因治疗的分类、方式和途径基因治疗的分类 体细胞(germ-line gene therapy) 生殖细胞(somatic-cell gene therapy )基因治疗的方式1.矫正性基因治疗 2.调控性基因治疗 矫正性基因治疗基因置换 通过同源重组方法用正常基因替代突变基因 基因矫正 通过定点重组对突变基因的序列在原位进行特异性修复 基因增强 将正常功能的基因转移到有基因缺陷或基因丢失的细胞中以表达正常产物，从而弥补缺陷基因的功能 调控性基因治疗1. 反义技术2.通过其他基因的代偿作用弥补缺陷基因的功能 基因治疗的途径 1. 在体转移 ex vivo2.活体直接转移in vivo 第三节 基因转移的技术基因转移的方法 生物学方法 逆转录病毒载体，腺病毒载 体，腺病毒相关病毒载体，单 纯疱疹病毒载体 非生物学方法 脂质体，直接注射，受体 介导基因转移技术，其他方法 Delivery of recombinant DNA has become a pivotal issue in all strategies employing gene therapy. Nowadays, vectors applied for gene delivery are classified into: viral vectors (including retroviruses, adenovirus, adeno-associated virus) and nonviral DNA delivery strategies (such as liposomes and DNA conjugates). 第四节 基因治疗的靶向调控一、目的基因表达空间的定位靶向载体靶向转录posttranslational processingnuceic acid synthesisviral protein synthesisuncoatingpenetrationvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir,oseltamivirinterferon,Amantadineprotease inhibitorsinterfironpurine or pyrimidinenucleoside analogs, reverse transcriptase inhibitorsamantadineantibodiespackaging and assemblyhost cellposttranslational processingnuceic acid synthesisviral protein synthesisuncoatingpenetrationvirionadsorptionmorevirionreleasezanamivir,oseltamivirinterferon,Amantadineprotease inhibitorsinterfironpurine or pyrimidinenucleoside analogs, reverse transcriptase inhibitorsamantadineantibodiespackaging and assemblyhost cell二、目的基因表达时序的调控采用可被内源或外源因素诱导活化的启动子来指导目的基因的表达 利用基因开关来激活或关闭目的基因表达 三、目的基因表达水平的调控 提高基因选择性表达水平主要通过以VPl6为基础的转录激活系统来放大组织特异性启动子的作用 第五节 基因治疗的应用1.遗传性疾病的基因治疗2.恶性肿瘤的基因治疗3.感染性疾病的基因治疗4.其他疾病的基因治疗5.Besides its anticipated usefulness in the treatment of inherited disorders, gene therapy has been applied in the treatment of acquired illnesses such as cancer and infectious diseases. 一、遗传性疾病的基因治疗研究1990.9.14 首例基因治疗4岁 女孩 严重免疫缺陷症(SCID) 缺乏腺苷酸脱氨酶(ADA) 2-脱氧腺苷含量升高 严重破坏免疫功能ADA基因 LN逆转录病毒载体 靶细胞为病人淋巴细胞 回输二、肿瘤的基因治疗研究 修正肿瘤相关基因的功能1.恢复抑癌基因的功能2.纠正癌基因的表达 导入特定的基因产生肿瘤特异的药物敏感性 自杀基因疗法 HSV-tk肿瘤的免疫基因治疗1.外源基因导入肿瘤细胞 细胞因子，MHC 1.外源基因导入免疫细胞 TNF1.肿瘤的免疫基因治疗面临的问题1.细胞因子作用的双重性2.细胞因子基因转染肿瘤细胞疫苗的有效性（四）多药抗性基因治疗（四）多药抗性基因治疗三、感染性疾病的基因治疗破坏感染细胞抑制病毒的传播和复制阻止病毒进入细胞抑制病毒RNA干扰病毒蛋白第六节 基因治疗的展望第 51 章学习结束ENDEND！下一章主菜单前一章。