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1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*1化学工业出版社第八章 甾体激素类药物本章教学目标：1.掌握甾体药物分类及结构特征：熟悉各种激素药物的作用机制。2.掌握雌二醇、丙酸睾酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。3.熟悉米非司酮、炔诺酮和醋酸地塞米松的结构、化学名称及用途。4.熟悉雄激素构效关系。5.了解己烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途。6.了解雌激素和孕激素的构效关系。单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*2化学工业出版社第一节 概述 一、甾环的化学结构与命名 第八章 甾体激素药物类药物基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、
2、9、10、13、14为手性C原子单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*3化学工业出版社一、甾环的化学结构与命名 第八章 甾体激素药物类药物甾体化合物的命名规则： -表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；-表示取代基处于环平面下方，用虚线连接；若取代基的构型尚未确定，则用表示，用波纹线连接。 用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。 双键的位次除用阿拉伯数字表示外，亦可用“”来表示，如1,4表明1位和2位、4位和5位之间各有一个双键；5(10)则表示5位和10位之间含有一个双键。 第一节 概述 单击此处编辑母版标题样式单击此处
3、编辑母版副标题样式*4化学工业出版社单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*5化学工业出版社一、发展概况 第八章 甾体激素药物类药物20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素：20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的工业生产原料， 20世纪50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。20世纪70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展，甾体激素全合成已实现工业化生产。20世纪80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。现在，甾体激素正在向多方面用途发展，希望在抗肿瘤药、心血
4、管系统药物、计划生育及老年骨质疏松治疗方面能寻找出新药。 第二节 甾体激素类药物 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*6化学工业出版社二、雌激素和抗雌激素类药物第八章 甾体激素药物类药物（1）结构特点： C19-去甲基 A环为芳香环 C3-OH C17-OH（2）化学名：雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇雌二醇（一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 第二节 甾体激素类药物 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*7化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物（3）结构修饰：炔化和醚化（可以口服）二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药
5、物 1. 甾体雌激素 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*8化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物（4）性质：Ar-OH；酸性 遇Fe3+络合显色（5）作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*9化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物 （6）构效关系： 甾核不是雌激素必需的结构。 甾类雌激素的基本结构特征是A-环芳构化、C3-OH， C10-位上无甲基。 C17位羟基-构型的活性比-构型强。 C17位引入甲基或乙炔基，效力增强，并可以口服
6、。 C3或C17引入酯键，作用时间延长。二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*10化学工业出版社代表药炔雌醇 第八章 甾体激素药物类药物（1）结构：*C17（2）性质：Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag（3）作用：口服活性雌二醇10倍 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 1. 甾体雌激素 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*11化学工业出版社2.非甾体雌激素 第八章 甾体激素药物类药物o结构：1.反式有效，
7、平面结构，双键氢化无效o 2.酚羟基酸性o用途：1.同雌二醇，口服有效，活性高o 2.避孕药己烯雌酚二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雌激素类药物 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*12化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物n克罗米芬 ： 治疗不孕症及增加促性腺激素的分泌。 n他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌二、雌激素和抗雌激素类药物第二节 甾体激素类药物 （二）抗雌激素药物（三苯乙烯类）单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*13化学工业出版社三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第八章 甾体激素药物类药物o（1）结构特点：
8、o C10-含角甲基（C19-CH3）o 4-烯-3-酮结构o C17含OH或O（2）命名： 17-羟基雄甾-4-烯-3-酮（3）性质：C=O与NH2-NH2 -R成腙；与NH2-OH成肟。（一）雄激素 1. 天然雄激素：睾丸素第二节 甾体激素类药物 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*14化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物o（4）结构修饰 胃肠道不吸收，不能口服o C17引入CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服o C17 OH成酯,前药,长效,丙酸睾丸素三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雄激素 1. 天然雄激素：睾丸素单击此处编辑母
9、版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*15化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物o 2.雄激素构效关系： o 5-雄甾烷是雄激素的基本结构，5-雄甾烷则无活性，说明A/B环的反式稠合是必要的。此外，甾类环的扩张或收缩都对活性带来极大的影响。o 3-酮和3-OH的引入能提高雄激素活性。C17-OH对活性无贡献。但C17-OH对雄激素的活性至关重要，C17-OH的酯化物有长效作用，它进入体内经水解释放出游离的C17-OH，这个基团是与受体相互作用的重要基团。C17-烷基可阻止药物的代谢，故C17-烷基化合物具有口服活性。三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）雄激素
10、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*16化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物o1.蛋白同化激素：能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解代谢，并促使肌肉发达，体重增加。2.雄激素结构专属性强：C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增强。如下:三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （二）蛋白同化激素单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*17化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物o1阻断雄激素受体的药物：氟他胺 o2雄激素生物合成抑制剂：非那利得三、雄激素、蛋白同化激素与抗雄激素类药物第二节 甾体激素类药物 （三）抗雄激素类药物单击此处
11、编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*18化学工业出版社四、孕激素第八章 甾体激素药物类药物1.结构特点： C10含角甲基；4-烯-3、20-二酮；C17-含2个C的衍生物2.命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮，又名孕酮3.性质：C=O成腙、成肟反应4.作用：先兆性、习惯性流产等5.结构修饰：不能口服。C6引入甲基、卤素、双键等，C17位引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮等。第二节 甾体激素类药物 （一）天然孕激素：黄体酮单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*19化学工业出版社（二）合成孕激素第八章 甾体激素药物类药物o1孕酮类：四、孕激素第二节 甾体激素类药物 单击此处
12、编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*20化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物o2睾酮类：17位去侧链的孕激素（二）合成孕激素四、孕激素第二节 甾体激素类药物 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*21化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物 也称为抗孕激素，拮抗孕激素与受体的作用，可干扰受精卵的着床和妊娠过程，达到抗早孕的目的。这是终止早孕的重要药物。 （三）孕激素拮抗剂 四、孕激素第二节 甾体激素类药物 单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*22化学工业出版社五、肾上腺皮质激素类药物第八章 甾体激素药物类药物1. 结构特点：为含4-烯-3、20-二酮-
13、21、-羟基-11-含O的孕甾烷结构。为皮质激素中最重要的一类。2.作用：对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*23化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物3.主要天然肾上腺皮质激素五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*24化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物4.天然糖皮质激素：氢化可的松（1）结构：（2）命名:11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 （
14、3）作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡，引起钠潴留五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*25化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物C21-OH成酯,增加稳定性,延效前体药物，如：醋酸氢化可的松C1引入双键，抗炎增强，钠潴留不变，如;6a-甲基泼尼松龙5.发展（结构修饰）五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*26化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物C6或C9引入F，抗炎增强，钠潴留增强，如：氟轻松C16引入OH、CH3等，抗炎
15、增强，钠潴留降低。如:地塞米松；抗炎氢化可的松20倍5.发展（结构修饰）五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*27化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物6.构效关系（1）4-3-酮和C17-酮醇侧链是皮质激素的基本结构。（2）C11-OH和C17-OH是糖皮质的特性基团，缺一不可。（3）1能增强糖皮质激素活性，1甾类激素在血液中的半衰期比对应的甾类要长得多。（4） C9-F对增强活性有很大贡献，它与C11位相邻，通过诱导作用增强C11-OH和受体的氢键结合，同时防止C11-OH氧化为C11-羰基。（5）C6位取代基
16、（如6-CH3和6-F）和C2-CH3能增强皮质激素活性。五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （一）糖皮质激素单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*28化学工业出版社第八章 甾体激素药物类药物抗糖皮质激素主要为两类： 一类是19-去甲睾酮的衍生物；另一类是肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂。19-去甲睾酮的衍生物，如米非司酮，它呈现很强的糖皮质激素的拮抗活性。它与受体蛋白结合所形成的拮抗剂-受体复合物不能在靶组织产生新的mRNA和蛋白，因而不能激发甾类激动剂那样的生物效应。肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂，如甲双吡丙酮是垂体-肾功能测定药，能抑制线粒体11-羟化酶，也抑制19-羟化酶和侧链降解，从而抑制糖皮质激素的生物合成。 五、肾上腺皮质激素类药物第二节 甾体激素类药物 （二）抗糖皮质激素
