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1、 近年来，恶性肿瘤的发病率在全球范围内有不断上升的趋势，且发病的高峰年龄趋于年青化，恶性肿瘤已成为人类第二大死亡病因，肿瘤的防治已成为全球性的卫生战略重点之一。 化学致癌物 生物性致癌因素辐射 第十七章肿瘤标志物第一节 概 述一、肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物是指有肿瘤细胞产生，存在于细胞、组织、血液或其它体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。 包括：蛋白质、激素、酶和多胺等。 检测方法常用：RIA、ELISA、CLIA等高灵敏度的方法n肿瘤标志物的条件：n特异性n能在体液、细胞或组织抽提物中检出n与肿瘤的生长、消退、有关n肿瘤标志物的应用：n肿瘤普查n肿瘤高危人群的筛选n肿瘤的诊断和鉴别诊断n
2、肿瘤的监测n肿瘤的分类、分期、定位n治疗二、肿瘤标志物的分类肿瘤胚胎性抗原标志物糖类标志物酶类标志物激素类标志物基因类标志物其他第二节 肿瘤标志物的测定一、胚胎性抗原标志物 名称 性质 相关肿瘤甲胎蛋白癌胚抗原癌胚铁蛋白-癌胚抗原组织多肽抗原胰癌胚抗原鳞状细胞抗原糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白细胞角蛋白糖蛋白糖蛋白肝细胞、胚细胞结肠、直肠、胰腺、肺、乳腺肝结肠乳腺、结肠胰腺肺、皮肤、头和颈部（一）甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP） AFP是胎儿发育早期，由胎肝细胞和卵黄囊合成的糖蛋白，其分子量70000，含糖4%，电泳时位于1球蛋白位置，是胎儿血清中主要的蛋白质。妇女在妊娠期体内AFP水平
3、较高。【参考范围】1030g/L（反向间接血凝法）1030g/L（ELISA）20g/L（RIA）10.9g/L（微粒子酶免法MEIA）【临床意义】 （1）原发性肝癌：80%以上的原发性肝癌病人可检测到血清中AFP明显升高，血清AFP100g/L有诊断意义。肝癌诊断标准： AFP大于500g/L持续4周 AFP由低浓度逐渐升高而不下降 AFP在200g/L以上的中等水平持续8周 AFP增高还可见于睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、胃癌、食道癌、胰腺癌等。 一些非恶性的肝脏病变，如病毒性肝炎、新生儿肝炎、肝硬化以及囊性纤维病变、运动失调性毛细血管扩张症、高酪氨酸血症及孕妇血清中AFP含量可升高。（二）癌胚抗原
4、（carcinoembryonic，CEA） CEA是一种分子量为200000左右的可溶性的复杂的糖蛋白。一般情况下，CEA由胎儿消化道上皮、肝脏和胰脏的细胞所合成，通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后正常组织内含量少。【参考范围】 2.5g/L（EIA） 2.5g/L（RIA）15g/L（ELISA）10.0g/L（MEIA）【临床意义】 CEA是各脏器的广谱肿瘤标记物，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如：胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当CEA大于60g/L时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。若肺癌、卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌病人血清CEA量明显升高，大多显示为肿瘤浸润，其中约7
5、0%为转移性癌。一般来说，手术切除后6周，CEA水平应恢复正常，否则提示后残存肿瘤；若CEA水平持续升高或其数值超过正常56倍，均提示预后不良。在肿瘤病人，CEA的发生率和升高数量与肿瘤的性质及临床分期有关，因而连续随访定量检测血清CEA含量，对肿瘤病情判断更有意义。 直肠息肉、溃疡性结肠炎、肝硬化等良性病变，CEA亦可见升高。二、糖类抗原标志物 名称 性质 相关肿瘤 常用单克隆抗体 CA125CA72-4CA50CA15-3CA19-5CA27.29CA19-9CA242CA549糖蛋白200Ku唾液酸化Tn唾液酸化Lea糖蛋白400Ku唾液酸化Lea和Leag高分子量糖蛋白唾液酸化Lexa
6、唾液酸化CHO高分子量糖蛋白卵巢、子宫内膜卵巢、乳腺、结肠、胃胰腺、胃、结肠乳腺、卵巢胃、卵巢乳腺胰腺、胃肠、肝结肠、直肠、胰腺乳腺、卵巢OC125B27.3，cc49Colo-50DF3115D3116NS19-5B27.29116NS19-9C242BC4E549BCAN154（一）糖类抗原19-9（carbohyrate antigen 19-9,CA19-9） CA19-9是1979年Koprowski等将人的结肠癌细胞株SW1116细胞分离出来的单唾液酸神经节糖苷酯做抗原免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得1116-NS-19-9单克隆抗体，用此抗体识别的肿瘤相关抗原即CA19-9，分子量5
7、000000。是一种低聚糖类肿瘤相关糖类抗原，在胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织也存在这类抗原，而正常人体组织中含量很微，所以它也属于胚胎性抗原。【参考范围】8.4U/ml7.47U/ml（RIA）37.0 U/ml为阳性；37.0 U/ml为阴性（MEIA）【临床意义】 CA19-9是目前临床上最有诊断价值也是应用最多的一种肿瘤相关抗原，它是一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称为胃肠癌相关抗原。 其诊断临界值37000 U/L。80%的胰腺癌病人血清中可有CA19-9升高，因此CA19-9常用于检测胰腺癌，但特异性较低。若同时检测CEA及CA19-9，可提高胰腺癌的
8、阳性检测率及特异性。良性疾病如胰腺炎和黄疸，CA19-9浓度也可增高，但呈“一过”性，而且浓度多低于120000U/L，必须加以鉴别。（二）糖类抗原125（carbohyrate antigen 125,CA125） CA125是一种大分子多聚糖蛋白，是很重要的卵巢癌相关抗原。1981年Bast等用杂交瘤技术制备了抗卵巢癌细胞的单克隆抗体，并于1983年建立了放射免疫法测定CA125。【参考范围】35.0 U/ml（MEIA）【临床意义】 CA125存在于上皮性卵巢癌组织和病人血清中，胎儿和成人的正常或良性卵巢组织不表达CA125。 血清中CA125含量增高见于卵巢癌（尤其是浆液性卵巢癌）。手
9、术和化疗有效者CA125水平很快下降。若有复发，CA125水平升高可先于临床症状出现之前，因此是观察疗效，判断有无复发的良好指标。当卵巢癌转移时，病人血清CA125更明显高于正常参考值，因而动态观察血清CA125水平有助于评价预后及治疗控制。然而其它恶性肿瘤血清CA125也可见升高，其阳性率分别为：胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，乳腺癌40%，结直肠癌34.2%，其它妇科肿瘤43%。非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝硬化、肝炎等疾病也有不同程度升高，但阳性率低，诊断时应注意鉴别。 许多良性和恶性胸痛病人胸腹水中发现有CA125升高。羊水中也能检出较高浓度的CA
10、125。孕期起3个月，行经期妇女体液也可见CA125升高。（三）糖类抗原15-3（carbohyrate antigen 15-3,CA15-3） CA15-3是一种乳腺癌相关抗原，是Kufu和Hilkens等人分别别在1984年发现的。CA15-3可用一对单克隆抗体（Mab115-D8和MabDF-3）进行双抗体夹心法来识别，其分子量为400000，分子结构尚不清楚。【参考范围】28 U/ml（RIA，MEIA）；【临床意义】 乳腺癌病人常有CA15-3明显升高，它也是手术后随访，检测肿瘤复发、转移的指标。其它恶性肿瘤如肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、肝癌等，也有不同程度的阳性检出率。肝脏、
11、肺、胃肠道、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤疾病，阳性率一般低于10%，热别特别要注意排除部分妊娠引起的含量升高。 CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此血清标本应避免微生物污染，以免影响测定结果。 （四）糖类抗原50（carbohyrate antigen 50,CA50） CA50是1983年Lindholm等利用抗人结、直肠癌Colo-205细胞株的一系列单克隆抗体发现的，CA50是一种神经节苷脂，也是酸化的糖蛋白，存在于细胞膜内，其抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。次抗体对结、直肠癌有强烈反应，但不与骨髓瘤细胞及血淋巴细胞反应，用此抗体识别的抗原称为CA50。【参
12、考范围 】20kU/L（RIA法）；阳性：23U/ml（固相酶免疫放射测定法）【临床意义】CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，其临床应用与CA19-9有良好的相关性。其诊断胆管癌阳性率达90%，特异性仅30%左右。CA50广泛存在于胰腺、肝、胆囊、结肠、膀胱、子宫。当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或只有胚胎期才能活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖类结构性质改变而形成CA50。因此，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。三、酶类抗原标志物 名称 分子量 同工酶 相关肿瘤前列腺特异性抗原核糖核酸酶-岩藻糖苷酶5-核苷酸酶神经原特异性烯醇化酶乳酸脱氢酶-谷氨酰转移酶肌酸激酶谷胱甘肽转移酶淀粉酶
13、碱性磷酸酶醛缩酶34Ku 2个230Ku 8个 6区带78Ku 2个135Ku 5个90Ku 12个83Ku 4个80Ku 多种45Ku95Ku 7个160Ku 3个前列腺卵巢、肺、大肠等肝肝肺（小细胞）、神经母细胞瘤、类癌、嗜铬细胞瘤肝、淋巴瘤、白血病肝前列腺、肺、结肠、卵巢等肝、胃、结肠胰腺等骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢肝（一）前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA） PSA是在1979年Wang等从前列腺组织中分离和提纯出来的丝氨酸蛋白酶，其分子量为34000的单链糖蛋白。主要存在于前列腺上皮组织和精液中，有高度的前列腺组织特异性。【参考范围】正常男性
14、：2.5g/L（RIA，EIA）；4g/L（ELISA，MEIA） 正常女性：0【临床意义】 PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数的器官特异性肿瘤标志物之一。前列腺癌病人，正常腺管结构遭到破坏，可见血清中PSA含量升高。若术后血清PSA值仍升高，则提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50%以上在2个月内血清PSA降至正常。因此PSA测定可作为监测前列腺癌病情变化和疗效的重要指标。前列腺肥大，前列腺炎，肾脏和泌尿生殖系统的疾病，也可见血清PSA水平轻度升高，必须结合其它检查进行鉴别。应注意避免采集病人标本前进行前列腺按摩，因为将导致血清PSA升高。（二）前列腺酸性磷酸酶（prostate
15、acid phosphatase，PAP） PAP是前列腺分泌的一种含有两条肽链的糖蛋白酶，分子量102000，其中肽占13%。PAP在酸性环境中活性最强，能水解有机酸酯。PAP作为第一个肿瘤标志物已有50多年。【参考范围】4U/L（RIA、ELISA法）【临床意义】 测定PAP诊断前列腺癌的特异性比PSA要高，可达96%，但灵敏度较PSA低，约为57%。因此PAP和PSA联合使用可提高诊断的阳性率。前列腺癌伴转移病人血清中PAP升高者达到75%，升高程度是正常上限的4050倍。癌症局限在腺体内时酶活性正常或稍高。手术或雌激素治疗，PAP水平缓慢下降至正常。前列腺肥大、前列腺炎和泌尿生殖系统疾
16、病，也可见PAP升高某些肾脏和前列腺检查可致血清PAP升高，在测定结果判断时应予以考虑。（三）神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE） NSE烯醇化酶的一种同工酶。根据、三个亚基的不同，可将烯醇化酶分为、和五种二聚体同工酶，二聚体是该酶分子的活性形式。 亚基主要存在于肝、肾等组织；-亚基主要存在于骨骼肌和心肌；亚基主要存在于神经组织。亚基组成的同工酶存在于神经元和神经内分泌组织，故命名为神经元特异性烯醇化酶。它是糖酵解通路中的一种酶，存在于细胞质内，分子量为78000，pI7.4，是一种酸性蛋白酶，主要作用是催化2-磷酸甘油酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸。癌肿组织中糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内NSE释放入血增多，故此导致此酶在血清内含量增高。【参考范围】0.65.4g/L【临床意义】 NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的25%30%。SCLC早期诊断困难，转移早，扩散快，手术治愈率和2年生存率很低。它可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，表达水平比其它肺癌和
