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1、分子靶向药物EGFR-TKI的皮肤毒性副反应的诊断和处理2021/8/121分子靶向治疗放疗手术化疗分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相关的基因、受体、激酶等，在分子水平发挥作用的一种新型治疗方法2021/8/122吉非替尼（Gefitinib）厄罗替尼（Erlotinib）常见分子靶向药物的分类小分子表皮生长因子酪氨酸小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（激酶抑制剂（EGFR-TKIEGFR-TKI）抗抗EGFREGFR的单克隆抗体的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab）抗HER-2的单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂依马替尼（Imatinib）20
2、21/8/123利昔妥单抗（Rituximab）常见分子靶向药物的分类（续）抗抗CD20CD20的单抗的单抗血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐单抗（Avastin）多靶点激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（Panitumumab）2021/8/124EGFR TKI疗效喜人，但皮疹的高发病率首次给人留下了深刻印象，已严重影响患者的生活质量（QOL），甚至导致药物减量或治疗中止：治疗组患者的皮疹发生率高达76%，12% 患者因皮疹被迫减量，14% 患者因皮疹中止治疗在2008 年开展的全球大型多中心临床研究（TRUST 研究） 中，德国中心数据显示：厄洛替
3、尼相关皮疹的发生率为68%，研究者惊奇地发现随着皮疹严重程度的增加，患者OS明显获益，人们开始认识到皮疹可能是EGFR-TKI 的疗效预测因素2010 年日本学者针对EGFR 野生型患者进行了0705 号研究， 发现EGFR 野生型患者，应用厄洛替尼仍然有效，但皮疹发生率高达96%，暗示皮疹可能是影响患者QOL 的重要因素，如何有效降低皮疹的发生率？提高患者QOL ？已成为分子靶向治疗亟待解决的问题。2021/8/125发病机制有待探索，各种学说尽显其长皮肤毒性是EGFR-TKI最常见的不良反应，主要表现为面部和躯干部的丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥发痒、甲周炎伴或不伴畸形、脱发、睫毛和面部毛发增生
4、等（表1）2021/8/1262021/8/127美国Mario 等在2006 年对EGFR-TKI 相关皮疹的发病机制进行了深度探索，他们发现EGFR 主要集中分布在皮肤的基底层和基底上层在EGFR-TKI治疗前，基底层和基底上层EGFR 磷酸化，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Ki-67、周期蛋白依赖性激酶抑制剂（p27）、角蛋白1（KRT1）和信号转导与转录激活子-3（STAT3）等正常表达在接受治疗后，表皮细胞中磷酸化EGFR 被废除， MAPK 表达下降，使EGFR 调控的角质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1 和STAT3 上调。随后炎症细胞化学诱导物CXCLs 和CCLs 在
5、白细胞的参与下释放各种酶，引起组织坏死和细胞凋亡，最终导致角质细胞凋亡，血管膨胀，表现为表皮层厚度下降，薄角质层缺乏原有的坚韧特点，提示分化异常2021/8/128皮肤活检可见明显变薄的角质层 APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.2021/8/129EGFR-TKI 相关性皮疹的病理演变过程具有一定特异性，且与痤疮和EGFR-TKI 引起的非皮疹样改变存在一定差异。痤疮早期表现为脂肪增生
6、，脂类释放入毛囊，随后粉刺形成，痤疮进行性生长，导致滤泡壁破裂，滤泡内容物释放，粉刺增长迅速，最终嗜中性粒细胞介入引起炎症而EGFR-TKI 引起的非皮疹样改变病理表现为早期损坏皮脂腺和滤泡上皮，进而因发育不全导致毛囊皮脂腺收缩，滤泡管内现多种毛球，随后引起毛发生长周期失常，角质层上皮分化变异对于EGFR-TKI相关皮疹与前两者的病理演变过程存在一定差异，首先早期表现为损坏皮脂腺和滤泡上皮，随后释放炎症介导的细胞因子，进而导致DC、T-cell、巨噬细胞涌入，最终使潜在的病毒增殖引起结构异常改变2021/8/12109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。*10、低头要有勇气，抬头要有低气。*
7、11、人总是珍惜为得到。*12、人乱于心，不宽余请。*13、生气是拿别人做错的事来惩罚 自己。*14、抱最大的希望，作最大的努力。*15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。*16、业余生活要有意义，不要越轨。*17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*2021/8/1211烦恼烦恼 有何惧怕，既然有何惧怕，既然躲躲不掉，就不掉，就调调好心好心态态与它共存。心向阳光，何惧与它共存。心向阳光，何惧风风霜霜。茫茫人海你我相遇就是茫茫人海你我相遇就是缘缘分，分，欢欢迎下迎下载载！2021/8/1212从临床表现上来看，皮疹发展进程主要可分为四个阶段：治疗后第01 周，患者皮肤出现红斑及水肿伴感觉
8、障碍；第13 周，出现丘疹脓疱样皮疹，局部破溃，剧烈瘙痒，部分患者耐受性较差，严重者需药物减量或中止治疗；治疗后第35周，局部皮疹开始出现结痂，瘙痒和皮肤破溃症状略减轻；第58 周出现局部红斑，引起毛细血管扩张症。 美国Roman 教授等在2012 年ASCO 年会上对皮疹出现的时间窗进行了研究报道，发现大多数EGFR-TKI 相关皮疹在2 周内出现，峰值在35 周，随后逐渐减退，如非必须，不应减量。出疹时间达10周的患者，OS 较好，提示我们治疗时间窗将在EGFR-TKI 相关皮疹的治疗中占有重要作用。有关EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的发病机制更加深入的研究值得人们期待2021/8/1
9、213评估标准亟待完善，MASCC 模式值得推广目前国内外临床试验普遍应用美国国立癌症研究所常见毒性反应标准（NCI-CTCAE 3.0 版）进行评估，但由于EGFR-TKI 相关皮疹具有一定特异性，它与普通皮疹、痤疮等在临床表现和病理学改变等方面存在差异，因此NCI-CTCAE 3.0 版是否适合于EGFR-TKI 相关皮疹的评估仍有待商榷2021/8/12142006年10月在美国芝加哥专题举行了多学科关于EGFRI皮肤毒性的国际论坛,会上针对痤疮样皮疹重新制定了一个简化而系统的标准，特别是强调患者的自身感觉，体现以患者为中心，医生辅助患者治疗的特色：2021/8/12152011 年，美
10、国纪念Sloan-Kettering 癌症中心牵头成立全球知名的MASCC（Multinational Association for Supportive Care in Cancer）皮肤毒性管理协作组。该协作组是一个国际多中心合作组织，由著名皮肤病学专家Mario 教授担任组长，包括皮肤病学专家、肿瘤姑息治疗专家，药理毒理学专家和生活质量评估专家等。MASCC 协作组以 “当接受分子靶向治疗时，请关注你的皮肤、毛发和指甲”为口号2021/8/1216通过汇集全球医疗资源， 于2011 年制定了EGFR-TKI 相关皮肤毒性反应的诊疗规范。经讨论认为单纯应用NCICTCAE3.0 版并不能
11、准确评估EGFR-TKI 相关皮疹， 推荐以NCI-CTCAE 4.0 为基础，融合MedDRA 医学术语及分类，特别关注与患者健康相关的生活质量（Health-related quality-of-life, HQOL）、日常活动度（Activities of daily life, ADL）和患者叙述的预后（patient reported outcomes, PROs），同时需遵守FDA 规定对皮肤毒性进行详细描述和随访。NCI-CTCAE 4.0 由美国卫生和公众服务部于2009年4 月发布，对于皮疹的评估较NCI-CTCAE 3.0 版本进行了部分更改（表2）。2021/8/1217
12、欧洲专家对EGFR-TKI 相关皮疹的诊疗共识推荐采用MDT 模式，这样可以使皮肤毒性降低至最小，有效限制严重症状的发病率，提高患者依从性，避免更改治疗方案，并获得最佳预后。治疗前要求对皮疹进行详细分级。解析诊治手段，分享欧美进展2021/8/1218强调护理，避免皮损及感染绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素 爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效 皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度的环境下容易
13、加重。因此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光 分子靶向药物副反应的处理2021/8/1219近十年来，建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上的靶向治疗成为肿瘤治疗的重要手段，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展 靶向药物副反应少不代表没有副反应，随着使用靶向药物的患者越来越多，各种副反应也逐渐被人们所认识 出现重度特殊不良反应时，应立即停药并给予对症治疗 特殊不良反应的病理生理机制还需进一步研究和探讨，以便更深入认识抗肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的反应 总结2021/8/1220THANKS2021/8/12219、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。*10、低头要有勇气，
14、抬头要有低气。*11、人总是珍惜为得到。*12、人乱于心，不宽余请。*13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。*14、抱最大的希望，作最大的努力。*15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。*16、业余生活要有意义，不要越轨。*17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*谢谢大家2021/8/12229、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。*10、低头要有勇气，抬头要有低气。*11、人总是珍惜为得到。*12、人乱于心，不宽余请。*13、生气是拿别人做错的事来惩罚 自己。*14、抱最大的希望，作最大的努力。*15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。*16、业余生活要有意义，不要越轨。*17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*谢谢大家2021/8/1223
