制药用水的分析教学提纲

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1、水处理知识制药用水技术 生产部一、制药用水的概念 制药用水是成方及单方制剂生产、使用过程中用作药材的净制、提取或制剂配制和使用时的溶剂、稀释及制药器具的洗涤清洁用水。二、制药用水的分类： 包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。应根据各生产工序的使用目的和要求生产与选择适宜的制药用水。天然水不得用作制药用水。 饮用水为天然水经净化处理所得，其质量应符合中华人民共和国国家标准GB574985生活饮用水卫生标准。 纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水。纯化水有多种制备方法，应严格监测各生产环节，防止微生物污染。 注射用水为纯化水经蒸馏所得的制药用水。 灭菌注

2、射用水为注射用水经灭菌所得的制药用水。 原水通过以石英砂为滤材的滤过器粗滤除去悬浮粒子以及通过烧结、线绕或纤维膜的深层滤过装置等精密滤器，除去粒径5m以上的悬浮颗粒和胶体颗粒。 原水通过以活性炭颗粒为吸附滤过填料的吸附柱（颗粒粒经0.41.6mm、平均微孔孔径25nm、比表面5002000m2/g；通常填料层高0.753m、滤速612m/h），吸附除去胶体及溶解的有机物，脱除余氯，可保护后续制水工艺中的离子交换树脂或反渗透。 原水中Ca2+、Mg2+含量较高（含盐量超过1000mg/L）时，为减少反渗透和电渗析装置的钙镁沉积，应先对其进行软化处理。 软化处理可用钠离子交换法,交换剂可用Na型阳

3、离子交换树脂或硫化煤,软化装置用离子交换器。 原水中含有大量H2CO3时，用脱气的方式脱除，以减轻阴离子交换树脂的负担。 脱气在脱气塔内进行。利用H2CO3、HCO3在pH 4时，基本以CO2存在的特点，鼓风驱除或抽除之。在纯化水系统中，宜采用真空式脱气塔，如采用鼓风式脱气塔则应在进口处设置空气滤过装置。 水珠的细小颗粒和空气中CO2的浓度是影响脱气效率的主要因素。 （6）如何用紫外线对水进行消毒灭菌 波长为254nm的紫外光,可作用于细菌细胞内的核酸蛋白使其变性,从而杀灭细菌或阻碍其生长。四、纯化水的制备 纯化水系指用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水。纯化水化学纯度

4、较高，但在除热原上不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤（粗洗）或作制备注射用水的水源。 一、离子交换法 （一）离子交换树脂的类型 我国医药生产中，常用的树脂有两种，一种是 762 型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，另一种是 717 型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。 （二）交换的基本原理 阳、阴树脂在水中是解离的，当原水通过阳树脂时，水中阳离子被树脂所吸附，树脂上的阳离子 H + 被置换到水中，并和水中的阴离子组成相应的无机酸；含无机酸的水再通过阴树脂时，水中阴离子被树脂所吸附，树脂上的阴离子 OH - 被置换到水中，并和水中的 H + 结合成水。如此原水不断地通过阳、阴树脂进行交换，得到去离子水。 （三）

5、新树脂的处理和转型 新树脂往往混有可溶的低聚物及其它杂质，影响树脂的交换反应及出水质量，为此，新树脂在使用前必须进行处理和转型。市售的阳树脂多为钠型，阴树脂多为氯型，故须转换成有活性的氢型和氢氧型。新的阳树脂用常水浸泡 1 2 天使其充分吸水膨胀，反复用常水冲洗，去除水中可溶物至洗出水澄明为止，并将余水尽量除去。加入等量 7 盐酸溶液浸泡约 1 小时并随时搅拌，去除酸液，再用常水洗至洗出水 pH3.0-4.0 为止，倾除余水。接着加入等量 8 氢氧化钠溶液浸泡 1 小时，并随时搅拌，去除碱液，用通过阳树脂交换的水或去离子水洗至洗出液 pH9.0 ，倾去余水。最后加入 3 倍体积的 7 盐酸溶液

6、浸泡 2 小时并搅拌，使阳树脂转为氢型，倾去酸液，用去离子水洗至 pH3.0-4.0 即可装柱。 新的阴树脂用常水浸泡，再用水反复洗涤以除去浓厚的气味，如气味洗除不尽，可用 95 乙醇浸泡除去气味，倒去乙醇，再用常水洗至澄明无臭。加入等量 8 氢氧化钠溶液浸泡 1 小时并搅拌，去除碱液，再用通过阳树脂的水或去离子水洗至洗出液 pH9.0 （不宜用常水洗，因常水中的 Ca 2+ 、 Mg 2+ 遇碱液生成不溶性的氢氧化物沉淀），倾去余水。加入等量 7 盐酸溶液浸泡 1 小时，去除酸液，再用常水洗至洗出液 pH3.0 ，倾去余水。最后加入 3 倍量的 8 氢氧化钠溶液浸泡 2 小时并搅拌，使阴树脂

7、转为氢氧型，倾去碱液，用去离子水洗至 pH8.0-9.0 即可应用。 （四）树脂柱的组合 一般有四种形式：（ 1 ）单床；（ 2 ）复合床；（ 3 ）联合床；（ 4 ）混合床。在各种组合中（除混合床外）阳树脂床需排在首位，不可颠倒。因为水中含有碱土金属离子（ Ca 2+ 、 Mg 2+ ）如不首先经过阳树脂床而进入阴树脂后，阴树脂与水中阴离子进行交换，交换下来的 OH 就与碱土金属离子生成沉淀包在阴树脂外面，而影响交换能力。 （五）树脂的再生 当离子交换树脂交换一定量的水后，树脂分子上可交换的 H 、 OH 逐渐减少，交换能力下降，出现交换水质量不合格，此时通称为树脂失效或老化。此时就要再生。

8、树脂的再生，即利用酸、碱溶液中的 H 、 OH 离子分别与失活了的树脂相作用，将所吸附的阴、阳离子置换下来。具体操作如下：将树脂置于容器中，用水洗涤后，加入树脂体积 3 5 倍量的再生剂浸泡 2 小时，并随时搅拌，倾出再生剂，最后用水洗除再生剂即可（阳树脂常水洗至出水 pH3.0-4.0 ，阴树脂用经过阳树脂交换的水洗至 pH8.0-9.0 ）。混合床树脂的再生，先用水反冲，由于两种树脂的湿真相对密度不同（阳树脂重下沉，阴树脂轻而上浮）加以分离，再按阳、阴树脂再生法再生。 （六）去离子水的质量检查 1 、 Ca 2+ 、 Mg 2+ 的检查：当交换水中出现 Ca 2+ 、 Mg 2+ 时，可能

9、是阳树脂老化或操作不当等所引起。 检查方法：取交换水 10ml ，加氨 - 氯化铵缓冲液 10 滴，铬黑 T 指示液 2-3 滴，应呈纯蓝色，不得呈紫红。 2 、 Cl - 的检查：当其在交换水出现，可能是阴树脂老化或操作不当。 检查方法：取交换水 10ml ，加硝酸银试液 4 滴，不得发生浑浊。 3 、 pH 值的检查：如果原水中阳离子不能完全吸附，而阴离子均完全吸附，这时出水的 pH 值将偏碱，反之，出水将偏酸。 检查方法：取交换水 10ml ，加甲基红指示液 2 滴不得显红色；另取交换水 10ml ，加溴麝香草酚蓝指示液 5 滴，不得显蓝色。 4 、比电阻的测定：水中各种离子总量的变化，

10、可以通过水的比电阻的大小来反映。水中总离子量愈小，比电阻愈大。 二、反渗透法 用一个半透膜将 U 型管内的纯水与盐水隔开，则纯水就透过半透膜扩散到盐溶液一侧，这就是渗透过程。两侧液柱产生的高度差，即表示此盐溶液所具有的渗透压。但若在渗透开始时就在盐溶液一侧施加一个大于此盐溶液渗透压的力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，结果水就从盐溶液中分离出来，这一过程就称作反渗透。 实践证明，一级反渗透装置除去氯离子的能力达不到药典的要求，只有二级反渗透装置才能较彻底地除去氯离子。分子量大于 300 的有机物几乎全部除去。热原的分子量在 1000 以上，故可除去。 反渗透法制备注射用水的流程：进水 膜过滤（

11、 5 m ）一级泵一级渗透器二级泵二级渗透器纯水。进入渗透器的原水可用离子交换、过滤等方法处理。只要原水质量较好，此种装置可较长期地使用，必要时可定期消毒。 三、电渗析法 当原水含盐量高达 3000mg/L 时，离子交换法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。本法原理为：将阳离子交换膜装在阴极端，显示负电场； 阴离子交换膜装在阳极端，显示正电场。在电场作用下，负离子向阳极迁移，正离子向阴极迁移，从而去除水中的电解质而得纯化水。 典型纯化水系统工艺流程示意图五、注射用水 注射用水是指不含热原，专供注射的重蒸馏水和高纯水。注射用水与纯化水的区别就在于无热原。注射用水再经灭菌得灭菌注射用水，作为粉针的

12、溶剂或注射剂的稀释剂。 （一）注射用水的质量要求 注射用水的质量要求较为严格，除一般蒸馏水的检查应符合药典规定外，还必须通过热原试验，尤其在制备静脉注射剂时注射用水的质量要求更应严格控制。中国药典（ 2005年版）规定：每 ml 中内毒素含量不得超过 0. 25EU ， pH 要求 5.0-7.0 ，氨含量不超过 0.00002% 。 （二）制备方法 蒸馏法 本法是我国药典法定的制备注射用水的方法，供制备注射用水的原水必须是纯化水。 制备注射用水的蒸馏水器，其原理是利用热交换管中的高压蒸汽在热交换中，作为蒸发进料原水的能源，而本身同时冷凝成为一次蒸馏水，将此一次蒸馏水导入蒸发锅中作为进料原水，

13、然后又被热交换管中的高压蒸汽加热汽化再冷凝成二次蒸馏水。因此，看似蒸馏水器只有一次蒸馏，实际所出之水已是二次蒸馏水。 生产上制备注射用水的设备常用塔式蒸馏水器与多效蒸馏水器。 （ 1 ）塔式蒸馏水器 小量生产一般用塔式蒸馏水器制备，基本结构如图 12-1 ，主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。 图 13-1 塔式蒸馏水器结构示意图 1. 蒸气进口； 2. 蒸气选择器； 3. 加热蛇管； 4. 废气排出； 5. 溢流管； 6. 水位玻管； 7. 隔沫装置； 8. 挡水罩； 9. 第一冷凝器； 10. 第二冷凝器； 11. 排气孔 图 13-1 塔式蒸馏水器 结构示意图 1. 蒸气进口； 2.

14、 蒸气选择器； 3. 加热蛇管； 4. 废气排出； 5. 溢流管； 6. 水位玻管； 7. 隔沫装置； 8. 挡水罩； 9. 第一冷凝器； 10. 第二冷凝器； 11. 排气孔 使用时蒸发锅内放入大半锅纯化水，开蒸汽阀输入蒸汽，蒸汽从进口处经蒸汽选择器，除去夹带的水珠后进入加热蛇管，放出热量后变成回汽水喷入废气排出器中（装有中性硬质短玻璃）用来增加回汽水与空气的接触面积，有利于挥发性气体如二氧化碳及氨气逸出，回汽水又流入蒸发锅蒸发，产生二次蒸汽。二次蒸汽经过隔沫装置上升到第一冷凝器，冷凝成蒸馏水滴于挡板上，然后流入第二冷凝器，进一步冷却后流出，即重蒸馏水。 该器利用回汽水作为水源，并有放废气隔

15、沫装置，可保证氨含量、 pH 值和热原的合格，所以重蒸馏水质量好、产量高。但拆洗和维修困难。 （ 2 ）多效蒸馏水器 大量生产时，常用多效蒸馏水器，可视为将多个单效蒸馏水器（一组蒸发锅与冷凝器）相互串连，目的是提高生产能力，充分利用热能。通常前一蒸馏塔经热交换后所得的蒸汽，在本身冷凝成注射用水的同时，作为后一塔的进料原水的加热能量。另外，进入第一塔的进料原水作为冷却水，依次通过冷凝器及塔 5 、 4 、 3 、 2 的冷却水，最后进入塔 1 ，因此， 进入塔 1 的原水温度可达 130 以上。 六、如何进行纯化水和注射用水不锈钢管道的清洗、钝化和消毒 纯化水、注射用水不锈钢管道的处理（包括清洗

16、、钝化、消毒）大致可分为去离子水循环预冲洗、碱液循环清洗、去离子水冲洗、酸钝化、去离子水再冲洗、纯蒸汽消毒等步骤。 去离子水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需要处理的管道连接成循环管道，贮液罐中注入常温去离子水，用水泵循环15分钟以上，然后边循环边排放。 碱液循环清洗：用70以上的热水配制1%（体积浓度）的氢氧化钠（化学纯）溶液，用泵循环不少于30分钟后排放。 去离子水冲洗：加去离子水至贮液罐，启动水泵排放，如此冲洗至各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，冲洗排放时间至少30分钟。 酸钝化：用去离子水配制8%的硝酸（化学纯）溶液，在4952下循环60分钟后排放；或用3%氢氟酸、20%硝酸、77%去离子水配制的溶液，在2535下循环处理1020分钟后排放。 去离子水再冲洗：用常温去离子水反复冲洗至进出水口水的电阻率一致。 纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢桶管道系统，每个使用点至少冲洗15分钟。七、纯化水和注射用水的贮存和管理中应注意的问题:我国药品生产质量管理规范(1998年修订)第34条规定:1、纯化水、注射用水的制备、储存、分配应能防止微生物滋生和污染；2、储罐和输送管