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1、细胞因子（TNF-a和IL-6）水平与血液透析患者EPO抵抗的关系项目技术报告连州市人民医院肾内科一、研究背景贫血是慢性肾功能不全尿毒症患者最常见的临床表现之一，严重影响血液透 析患者的生活质量及生存率，也是临床医师最关心的问题之一。在促红细胞生成 素（EPO）问世之前，患者只能输血来解决这一问题。自从1989年EPO问世之 后，它有效地改善了慢性肾功能不全尿毒症患者的贫血问题。但是，随着EPO 的广泛应用，发现部分患者对EPO产生耐药或抵抗，使贫血难以纠正。为此， 许多肾病工作者进行了大量的研究，首先发现了 EPO用量不够、缺铁，经相应 处理后，部分血透患者的贫血得到了纠正，但仍有部分血透患
2、者的贫血无法改善。 进一步的研究表明，铅中毒、严重甲旁亢，感染，骨髓纤维化，溶血和失血、透 析不充分，营养缺乏（叶酸、维生素B12）等因素都可以导致贫血难以纠正，当 消除上述因素后，大部分血透患者的贫血明显改善了，即EPO耐药或抵抗现象 消失了。尽管如此，仍有一部分（约10%-15%）血透患者的贫血无法改善，成 为“难治性贫血”，其原因不明。为了攻克这一难题，我们课题组的成员查阅了 大量的文献资料，发现维持性血透患者存在微炎症状态，但又非病原微生物感染 导致的炎症状态。在临床工作中，我们亦发现了这一现象，这实际上就是炎症反 应综合征。于是我们想到了用反映炎症状态的前炎性因子来表达，经过检测我们
3、 发现，在有EPO抵抗的血透患者的血清中细胞因子TNF-a和IL-6水平明显升 高。因此我们推测，部分原因不明的EPO抵抗与炎症状态有关，为了证实这一 猜想，我们设计了这一研究，最后得出肯定的结论，也就是说TNF-a和IL-6的 血清水平与EPO抵抗密切相关.EPO-R组比NEPO-R组的血液透析患者的TNF- a与IL-6的血清水平明显升高，具有显著差异，在维持性血液透析患者中有重 要的病理意义，可作为血液透析患者EPO抵抗的一项重要参考指标。现将课题 的主要技术问题及实施情况报告如下：二、技术方案论证、技术特征、主要持术指标和创新点一）采用的研究方法1、对照原则：标准对照2、均衡原则：分层
4、随机3、盲法原则：单盲设计4、随机原则：分层抽样，随机排测法5、重复原则：样本含量必需大，实验结果可靠6、统计分析：计量资料以XS表示，均数差异采用t检验。二）技术路线、特征和主要技术指标首先严格筛选病例，根据EPO抵抗的诊断标准来选择合适的病例，按照 对照、均衡、单盲、随机的原则，将维持性血透患者分成2组，即“EPO抵抗 组”和“非EPO抵抗组”。两组在年龄、性别、透析时间、透析治疗方式、原发 病、血肌酎、尿素氮、血压、血脂、体重指数，病情严重程度、并发症等方面无 显著差异。所有患者透析频率为每周3次，每次4小时，使用Fresenius Medicial care 4008B透析机，F6透析
5、器，血流量为200-250ml/min,两组病人均给予 EPO150u/kg.w,分3次于透析后皮下注射，同时常规口服碳酸钙、叶酸、维生 素Bn、铁剂。于清晨7点抽取两组患者的空腹静脉血，分离血清，-20C保存， 同时测定两组患者的TNF-a与IL-6、肾功离子、血常规、血清铁，同天摄X线 胸片。在课题研究结束之际，汇总资料，分机处理数据，评定疗效，最后进行项 目总结，撰写论文，申报成果等。以上技术路线简要概括如下：病例选择病例分组1抽取检测标本送检分机处理数据找出各指示之间的内在关系项目总结三）关键技术的具体措施和技术方案、主要技术指标1、EPO抵抗的诊断标准 维持性血液透析的尿素症患者，在
6、不缺铁的 情况下接受EPO治疗，每周剂量在150u/kg，治疗12周后患者血红 蛋白（Hb）升高不足20g/L,并排除铅中毒、严重甲旁亢，感染，骨 髓纤维化，溶血和失血、透析不充分，营养缺乏（叶酸、维生素B12） 等。2、分组标准：将符合标准的具有EPO抵抗的维持性血液透析的50例患 者，列为EPO抵抗组（EPO-R组），将没有EPO抵抗的维持性血液 透析的48例患者，列为非EPO抵抗组（NEPO-R组）。两组在年龄、 性别、透析时间、透析治疗方式、原发病、血肌酎、尿素氮、血压、 血脂、体重指数，病情严重程度、并发症等方面无显著差异o（p0.05）o3、治疗方法:所有患者透析频率为每周3次，每
7、次4小时，使用Fresenius Medicial care 4008B 透析机，F6 透析器，血流量为 200-250ml/min, 两组病人均给予EPO150u/kg.w,分3次于透析后皮下注射，同时常 规口服碳酸钙、叶酸、维生素B12、铁剂。4、测定指标：于清晨7点抽取两组患者的空腹静脉血，分离血清，-20C 保存，同时测定两组患者的TNF-a与IL-6、肾功离子、血常规、血 清铁，同天摄X线胸片。四）观察指标1、两组患者的TNF- a与IL-6血清水平、肾功离子、血常规、血清铁。2、将检验结果如实、及时记录在统一的表格上，要求详细记录，认真 写好病历，不能涂改。附表1、检验指标观察表：
8、姓名： 中院号： 可录时11：标本,由取时间：组别：TNF-a IL-6 Hb |. Het附表2、两组患者血清TNF-a、IL-6、Hb、Het水平检查结果比较(x土s) 组另 U (n)TNF-a (pg/ml) IL-6(pg/ml) Hb(g/1) Het (%)EPO-R 组NEPO-R 组p值五）创新点1、在国内首次阐明TNF-a和IL6与维持性血液透析患者促红细胞生 成素（EPO）抵抗之间的关系。确立了监测EPO抵抗的发生及判断治 疗效果的重要参考指标，即TNF-a与IL-6血清水平。TNF-a与IL-6 是维持性血液透析患者EPO抵抗独立的危险因素。2、在国内首次提出TNF-a
9、与IL-6等炎症细胞因子造成EPO抵抗导致 贫血的论断及其作用机理。3、找到了维持性血液透析患者“难治性贫血”的原因，提出了治疗方法。4、在血液净化领域内，首次提出了血透液析炎症反应综合征的概念。三、与国内其它研究的比较（国内外动态）目前国内尚无血液透析患者的TNF-a和IL-6的血清水平与EPO抵抗之间的 关系文献报道，国内只有余月明等探讨过维持性血液透析患者的C 一反应蛋白与 贫血和促红细胞生成素抵抗的关系但是C 一反应蛋白特异性不高，影响因素较 多，特别是感染与组织损伤对结果影响较大。用C 一反应蛋白血清水平来判断EPO 抵抗尚不适合。国内李兵也只是提出许多因素可导致EPO治疗肾性贫血的
10、抵抗， ACEI亦为其中之一，而ACEI只是一种西药，它可导致EPO的抵抗，并没有倡明 EPO抵抗的原因和解决办法。国内张爱华的研究也只是认为血透患者存在炎症反 应，其炎症介质的水平与EPO治疗剂量增加密切相关，至于有什么关系、如何解 决，并无提及（见由广东省医学情报研究所提供的查新报告）。而本研究不仅倡 明了血液透析患者的TNF-a和IL-6的血清水平与EPO抵抗之间的关系，而且提 出了 EPO抵抗如何判断，并提出了解决办法。从TNF-a与IL-6等炎症细胞因子 造成EPO抵抗导致贫血的机制可以看出，用细胞因子TNF-a与IL-6血清水平 来判断维持性血液透析患者EPO抵抗更好，敏感性与特异
11、性均高。总之，国内未 见与本项目相同的研究报道。在国内处领先水平。四、项目成熟程度及评价由连州市人民医院承担的课题“细胞因子水平与血液透析患者EPO抵抗的 关系”已按要求圆满地完成了科研任务。本项目技术成熟、技术性能稳定、可重 复性强，操作简单、结果准确，能较快明确EPO抵抗的原因，及时给予相应的 处理。本项目填补了国内在这一领域的空白，对推动本专科的发展具有重要意义。 为维持性血液透析患者因EPO抵抗而出现贫血难以纠正找到了原因，从而提出 了治疗方法，使患者受益，解决了他们的痛苦，提高了生活质量，受到患者与家 人的好评。同时提高了医院的医疗水平，树立了医院的品牌效应，具有重要的社 会效益和经
12、济效益。五、对社会经济发展和科技进步的意义1、首先它填补了国内在这一领域的空白，对本专科的发展和科学技术进步具有 重要的推动意义。2、为维持性血液透析患者因EPO抵抗而出现贫血难以纠正找到了原因，从而提 出治疗方法，使患者受益，解决他们的痛苦，提高了生活质量，受到患者与 家人的好评。对提高人民的健康水平，造福人类起到了积极作用。对社会的 发展有重大意义。3、同时提高了医院的医疗水平，树立了医院的品牌效应，据财务部门不完全统 计，一年多来，该项目的开展已每年为本院新增产值5万元。具有重要的社 会效益和经济效益。六、推广应用情况本项目属医学临床应用范畴，为临床上治疗EPO抵抗提供理论依据和治疗 方
13、法。我们建议开展血液净化的医疗单位，应常规监测患者的TNF-a和IL-6 血清水平来判断维持性血液透析患者EPO抵抗与否，从而及时地给予相应的治 疗。由于能开展血液净化的医疗单位较多，设备要求不高，花费不多，故有广泛 的推广应用前景。为进一步推广应用，提高社会效益和经济效益，我们采取了以 下措施：1、积极宣传本项目，特别是其重要性。2、作为肾科医师培训内容之一。3、取得上级领导的支持，购买相应的设备如酶标仪和试剂盒，即可开展TNF-a 和IL-6血清水平的测定。4、培训检验医师，掌握TNF-a和IL 6血清水平检 测技术。七、存在的问题和改进措施本项目受主观上和客观上的种种原因限制，尚有如下一
14、些不足之处：如由 于本院地处山区，人口不多，维持性血液透析患者不多，导致病例样本数不大， 可能会影响结果观察。因此有必要进一步推广应用，积累更多的病例数和经验， 广泛征求改进意见，以完善这一技术。我们真诚欢迎评审组的专家们不吝赐教， 帮助我们使这一改良技术更加完善、完美，造福人类。八、结束语本课题在多科室的协作下，基本完成了预定的计划任务。经过统计学处理, 证实了 TNF-a和IL-6的血清水平与EPO抵抗密切相关，在维持性血液透析患 者中有重要的病理意义，可作为血液透析患者EPO抵抗的一项重要参考指标。 这一研究成果对专科的发展具有重要的推动作用。对改善维持性血透患者的生活 质量、提高人民的健康水平具有重要意义。具有较好的经济效益和社会效益，提 升了本院的品牌效应，增进了本院医务人员团结协作的团队精神。但由于受主观 和客观上种种原因的制约，加上我们的水平有限，尚存在一些不足之处，有待在 项目推广应用中进一步改进。并欢迎评审组的专家们不吝赐教，帮助我们使这一 技术更加完善、完美、造福人类。
