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1、人子宫内膜自然杀伤细胞研究进展国外医学计划生育分册2000年2月第19卷第1期上海第二医科大学附属仁济医院妇产科（200001）李东至综述 林其徳审校摘要 在月经黄体期和早孕期，子宫内膜中集聚大量CD56+自然杀伤（NK）细胞。子 宫内膜NK细胞与外周Jfll. NK细胞农型存在差异，功能不尽相同。本文综述子宫内膜NK细 胞的表型、发生、功能以及在妊娠、特别是病理妊娠中的作用。关键词：自然杀伤细胞 蜕膜滋养细胞止常周期子宫内膜和蜕膜中均含有大量白细胞。白细胞最随内膜周期血变化：増殖期和 分泌早期，白细胞不到间质细胞总数的10%,分泌晚期增至20%,于孕早期白细胞数量再 一次増加，CD45+细胞
2、可达蜕膜间质细胞的30%。分泌晚期和孕早期子宫内膜中白细胞急剧 增加主要是山于一种CD5&+自然杀伤（NK）细胞增多所致。本文就人子宫内膜NK细胞的 研究进展进行综述。一、NK细胞在子宫内膜的周期性变化非孕子宫内膜NK细胞数量随月经周期不同阶段而变化。在增殖期数量很少，排卵后迅 速增多，分泌晚期达高峰。妊娠后NK细胞持续存在于孕早期蜕膜，其数量进一步增加，尤 在底蜕膜最为丰富，占子宫内膜白细胞的70%。但妊娠20周后蜕膜中NK细胞明显减少， 至孕晚期完全消失。因此，子宫内膜NK细胞是早孕期的特有现象。子宫内膜NK细胞数量在月经周期和早孕中的变化提示可能与激素调节有关，但具体机 制仍不清楚。雌、
3、孕激素是有接作用于子宫内膜的主要激素，但内膜中的所有淋巴细胞包括 NK细胞均不农达这两种激素的受体1。黄体期和孕早期内膜间质细胞表达孕恫受体。 Burrows等发现，蜕膜NK细胞能粘附到体外培养的间质细胞单层，提示二者间存在相互 作用。当与照射处理过的间质细胞共同培养时，低剂量的IL-2能刺激NK细胞增殖。NK细 胞表达等亲和力的p75和高亲和力的p55IL-2受休，但在子宫内膜母体交界处未能检测到 IL-2o子宫内膜分泌IL-15,其受体与102受体的B链相同，因此有认为在体内IL15可能 参与调节内膜N K细胞增殖。子宫内膜NK细胞衣面的整合素可能介导了英与间质细胞的柑互作用。早孕底蜕膜中
4、的 NK细胞表达al、。4、a 5和0 1整合素，但不表达a 2、a 3、a 6。实验发现，蜕膜NK 细胞在体外很容易结合到纤维连接素，这种结合能被抗a 4、a5、和13 1的抗体阻断。蜕膜 中的纤维索连接素非常丰富，山间质细胞产生分泌，受孕酮调节。NK细胞通过報合索与基 质的相互作用可能影响其在子宫内膜中的迁移和集聚3。二、NK细胞的形态和表型特征NK细胞浆内存在大量颗粒样结构，电镜观察发现颗粒外层有膜包被。颗粒中含有穿孔 素、颗粒酶和一种细胞溶解分子（TIA1），表明内膜NK细胞具有潜在的杀伤活性。这些细 胞毒性分子通常只出现在某病理状态下循环中的NK细胞和杀伤性T细胞，而生理状态下 的子
5、宫内膜存在大量这类杀伤NK细胞，这一现象引起人们的重视。近年來采用流式细胞技术对蜕膜NK细胞的表面分子进行了研究，发现其特征表型为 CD56brightx CD 16-, membrane（m）CD3-,这种表型特征证实,内膜NK细胞不是经典的T 细胞（mCD16+）,屈NK细胞家族（CD56+）,但与外周血中的NK细胞（CD 16+）又有差 别。另外，CD57表达于循环中的NK细胞，在内膜NK细胞表而不表达。蜕膜中NK细胞 的绝大部分为CD56bright, Ifu血中NK细胞多数为CD56dimo尽管外周血中确有一小部分 NK细胞为CD56bright,但两者仍存在区别。几乎所有的外周血C
6、D56bright细胞胞浆内不含 颗粒，而大部分蜕膜CD56bright细胞被称为大颗粒淋巴细胞。流式细胞仪対分泌期内膜中 的NK细胞衣型分析的结果与早孕蜕膜和似，提示子宫局部微环境对内膜NK细胞的集聚比 妊娠本身重要的多4。三、子宫内膜NK细胞的发生与分化虽然蜕膜NK细胞不表达成熟的T细胞衣面标志，如：mCD3、CD5和CD6,但却衣达 早期T细胞抗原CD2和CD7,提示这两种细胞类型可能起源相同。不过NK细胞的发生机 制目前仍知之其少。胎儿肝脏中的NK细胞（mCD3+、CD56+）出现的时间要早于T细胞 （mCD3+）,有人认为NK细胞可能T细胞的前体。研究发现，妊娠早期血中CD56bri
7、ght 细胞数彊增加，循环中CD56bright细胞到达内膜后很可能在局部微环境的彩响下增殖，并 进行纽织特异性分化。四、子宫内膜NK细胞的功能NK细胞大量存在于子宫内膜分泌期并于孕早期与胎盘绒毛外滋养细胞密切接触，提示 NK细胞在受精卵的种植过程和胎盘生长发育中起重耍作用。近来研究表明，胎盘滋养细胞 可能是内膜NK细胞的作用对象。对外周1TU.NK细胞的研究发现，英细胞衣面的一类属于p58/p70NKAT ig超家族分子， 即杀伤抑制受体（killer inhobitory receptors,KIRs）,能识别HLA-I类抗原。KIRs与相应的 HLA-I类分子结合后在细胞间转导抑制性信号
8、阻止细胞毒效应发生5子宫内膜NK细胞 表而也表达KIRs,其胞外、跨膜和胞浆内部分与外周血完全相同6但对同一妊娠妇女来 说，表达KIRs的NK细胞比例以及NK细胞表而的KIRs的表达密度在外周血和子宫内膜 不同，不同孕妇间KIRs的表达也存在差异。这种受体表达形式的异质性表明NK细胞的效 应作用不仅取决于紡体本身NK细胞的受体水平，血且还与胎盘滋养细胞的HLA-I类分子 有关。与NK细胞密切接触的绒毛外滋养细胞表达非经典HLA-I类抗原HLA-G,垠近又证实 也表达经典的HLA-C分子7,但不表达I类抗原HLA-A、HLA-B。HLA-G的表达具有严 格的限制性，只见于绒毛外侵入子宫母体纽织的
9、滋养细胞，而合体滋养细胞与细胞滋养细胞 均不表达。HLAG和HLA-C分子在滋养细胞呈低农达，个休差异很小，无HLAA、HLA-B 似的多态性。目前尚无HLA-G或HLA-C分子能刺激T细胞反应的报道。实际上，CD3+T 细胞在母胎交界处的数量很少，只占内膜CD45+白细胞的10%20%。NK细胞受体与HLA-G空间如何进行识别是目前研究的重点。这些研究大都采用了一 种特殊的HLA缺陷肿瘤细胞系721.221。通过转基因技术将HLA-G基因转导给721.221细 胞，于是这种肿瘤细胞能在膜上表达HLA-G分子，包括三个完整的膜外功能区。结果发现, HLA-G转导细胞能显著抑制外周围血NK细胞的
10、杀伤活性。经测定细胞表而不同杀伤抑制 分子的表达，更主要的是加入不同分子的单克隆抗体观察NK细胞杀伤活性的恢复，以此判 定某种表而分子杀伤活性的关系。有研究发现，HLA-C特异性的p58受体和HLA-BW4特 异性的p70受休参与了外周血NK细胞与HLA-G的识别。但另有研究认为,CD94/NKG2A 复合物是这种识别的基础，l（U p58/p70KIRs受休的作用不大。另一方面，外周血NK细胞与 靶细胞接触后英分泌的细胞因子类型发生改变，而口有证据表明，NK细胞效应的发挥并不 巾纯依赖于细胞杀伤活性，而是通过产生细胞因子去影响靶细胞的生物学行为10用 RT-PCR和ELISA方法均己证实蜕膜
11、NK细胞可分泌多细胞因子，如：GM-CSF、CSF-1和 LIFo与此同时，滋养细胞农面己发现存在这些细胞因子的受体。因此，NK细胞有可能在 局部通过细胞因子网络达到调节滋养细胞行为的目的。五、子宫内膜NK细胞与病理妊娠宫外孕妊多发生于输卵管，滋养细胞侵蚀管壁的瑕终结局是破裂出血或流产。宫外孕妊 娠胚胎种植部位无CD56+细胞。与NK细胞关系最为密切的病理妊娠是原因不明习惯性流产。许多研究观察了流产蜕膜 NK细胞的变化，与止常妊娠比较，流产蜕膜NK细胞数目减少、细胞毒活性增高或NK细 胞分泌细胞因子异常。但需要指岀的是，这类研究本身存在一定的缺陷。首先，孕酮浓度降 低，如：月经前期或胚胎死亡后
12、内膜NK细胞很快发生凋亡改变。英次，胚胎丢失后蜕膜常 继发炎症和坏死。I大1此，自然流产后所収蜕膜纽织中的NK细胞变化与流产的因果关系难以 肯定。研究白然流产妇女非孕子宫内膜的变化可能会为疾病的发生提供一些线索。Serie等发 现，此类患者子宫内膜在围着床期腺体发育滞后，分泌粘蛋白水平降低11。流式细胞技术 分析内膜中的白细胞结果表明,CD56bright、CD 16-亚群数量减少,CD56bright CD 16+亚 群增多，CD8+细胞也增多12。这类改变如何影响胚胎着床尚需进一步研究。tge26小鼠用来作为研究子宫内膜NK细胞的模型13。它是一种基因剔除小鼠，从胚 胎期休内即无NK细胞和
13、T细胞。绘26鼠可以止常受孕，但子宫内膜，特别是其血管发 生病理改变，孕中期胎儿丢失率达60%,胎盘体积明显减少。甲纯T细胞缺陷鼠妊娠无异 常。为了证实NK细胞缺乏在妊娠失败中的作用，有作者将T、B细胞联合缺陷病的小鼠骨 髓移植给tg 26雌鼠。结果发现，接受骨髓移植的tge26小鼠妊娠后子宫出现NK细胞， 内膜发育止常，胎盘增大，流产消失14。农明NK细胞而不是T细胞在止常妊娠中的确起 着十分重要的作用。总之，子宫内膜NK细胞对内膜本身生长起着调节作用。它可能是母体直接识别胎儿抗 原的免疫细胞，一方而它通过受体与滋养细胞表而抗原接触，维持母体间的免疫平衡。另一 方面，通过分泌细胞因子又可促进
14、早期胎盘的生长发育。子宫内膜NK细胞的功能及其与流 产和关系述有待于更深入的研究。参考文献1 King A,Gardner,L,Loke yW.Huni Reprod, 1996;11:1079-10822 Burrows TD,King A,Loke yW.Cell Immunol, 1995; 166:53-613 Geiseihart A,Dietl j,Marzusch K et al. Am J Reprod Immunol, 1995;33:315-3224 Lachapelle MH,Miron p,Hemmings R et al. Am J Reprod Immunol, 1
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