糖尿病肾病发病机制、诊断和治疗原则糖尿病是引起终末期肾病(end—stagerenal disease, ESRD)最 常见的原因，特别是2型糖尿病糖尿病肾病发病率正不断增加糖 尿病患者的寿命逐渐延长，而且糖尿病ESRD患者现已逐渐接受了 ESRD治疗计划在美国，糖尿病肾病导致的ESRD约占每年新发ESRD 的40%20%〜30%的1型和2型糖尿病患者最终进展为糖尿病肾病， 2型糖尿病患者进展至ESRD的比例相对较小由于2型糖尿病患者 的发病率明显较高，因此在目前透析患者中这类患者超过一半种族 不同，上述比例也不同近期研究显示，一些治疗可明显降低或延缓 糖尿病肾病的发生和发展，若极早期应用这些治疗措施，则获益更大第一节 糖尿病肾病的发病机制糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，可能与细胞、生长因子、 结构蛋白和细胞受体之间的相互作用有关最近，一些研究从细胞生 物学和分子生物学角度研究了上述分子之间的相互作用，为糖尿病肾 病的预防和治疗提供了新的理论依据一、基质沉积和转移生长因子1936年，Kimmelstiel和Wilson描述的糖尿病肾病特征为弥漫 性结节性肾小球硬化病变细胞外基质增多与肾功能降低之间存在相 关性。
大多数研究关注的是肾小球，而系膜增生与肾小球滤过率降低 速度也密切相关研究发现，肾小管间质增生和肾功能下降之间存在 相关性，从而推测肾小管间质病变也可引起进行性肾功能下降体外研究揭示了糖尿病肾病细胞外间质沉积的机制O实验研究和 临床试验显示，血流动力学、代谢异常和血管活性激素之间的相互作 用是非常复杂的这些病理生理学变化可刺激局部细胞因子或生长因 子合成最近研究显示，转移生长因子-B (transforming growth factor-B, TGF-B )在糖尿病肾病的发生中发挥着关键作用TGF- B通过多种机制引起致纤维化和致硬化效应，包括刺激细胞外基质 (extracellular matrix, ECM)合成和抑制其降解二、 血流动力学因素糖尿病肾病常伴有高血压高血压可传递至肾小球，而且在糖尿 病动物模型中，采用微穿刺技术进行的研究显示，即使没有高血压， 肾小球内血压也升高Mogensen和Parving等研究显示，在1型糖 尿病肾病合并高血压患者中，应用传统的降压药物治疗可减少蛋白 尿，并降低肾功能下降速度系膜细胞切应力可增加细胞外基质合成, 同时增加致纤维化细胞因子TGF-B合成。
高血压诱导的肾小球“压 力损伤”(barotraumas)通过TGF- B依赖性机制增加细胞外基质合成三、 肾素一血管紧张素系统1980年肘，开始应用血管紧张素转化酶抑制剂 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACE1)治疗糖尿病患 者1993年，糖尿病协作研究组试验(Collaborative Study Group Trial)发现ACEI不仅可减少蛋白尿，而且还可降低进展至终末期肾 功能不全发生率最近一些研究发现，2型糖尿病显性肾病患者应用 血管紧张素 II 受体阻滞药(angiotensin II receptor blockers, ARBs)具有肾脏保护作用糖尿病动物模型存在肾素-血管紧张素系统 (renin-anglo-tensm system, RAS)激活，抑制 ACE 不仅减少蛋白尿， 还可降低肾小球基膜厚度在培养的系膜细胞中，发现血管紧张素II 通过诱导TGF-B合成而增加细胞外基质合成血管紧张素II还可刺 激肾间质成纤维细胞和近端肾小管上皮细胞表达TGF- B和基质蛋白， 这提示RAS-TGF-轴在肾小管基底膜增厚和间质纤维化发挥着关键 作用，也在糖尿病肾病的发生过程中发挥着重要作用。
对糖尿病动物 模型进行的研究显示，抑制RAS不仅减少肾小球超微结构损伤和肾小 球ECM基因转录，而且还可减少肾小管间质和血管壁TGF-B和胶原 mRNA转录以及增强基质降解(图11-1) o代谢因素 血流动力学因素图ii-i 糖尿病肾病的发生机制四、高血糖症体外研究显示，高糖可刺激培养的系膜细胞和近端肾小管上皮细 胞合成细胞外基质和TGF-B表达在糖尿病动物模型中，高血糖症 可迅速增加TGF-B表达，TGF-B与糖尿病相关性肾脏肥大以及肾小 球和肾小管间质的细胞外基质增多有关临床研究显示，糖尿病肾病 患者肾组织表达的TGF-B增加，而且尿排泄的TGF-B也增加TGF- B转录的程度与长期血糖控制水平直接相关微量白蛋白尿发生率与 1型和2型糖尿病患者的长 期血糖控制相关DCCT试验(Diabetes Control and Complications Trial)和 UKPDS 研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study)等研究显示，在尿白蛋白排泄正常的 1型糖尿病患者中，强化血糖控制可降低微量白蛋白尿和显性蛋白尿 发生率控制血糖可降低1型糖尿病患者大量蛋白尿发生率。
近期一些研究人选了胰腺移植术后血糖水平正常10年以上的糖 尿病患者，进行肾组织活 检显示，系膜增生明显减轻上述研究提 示，糖尿病肾病的结构改变是可以逆转的五、糖基化作用糖尿病是一种慢性高血糖状态长期高血糖症可导致晚期糖基化 终末产物(ad-vanced glycation end-products, AGEs)形成，这是一■ 种不可逆性修饰AGEs可与RAGEs (AGEs受体)结合，还可与其他蛋 白结合在培养的系膜细胞和近端肾小管上皮细胞中均发现存在AGEs 结合位点，暴露于AGEs的细胞通过受体介导机制增加TGF- B表达和 细胞外基质合成体外研究显示，AGEs与近端肾小管上皮细胞的 RAGEs结合后也可促进上皮细胞向肌纤维母细胞转化，这与上述细 胞TGF-B表达增加有关在糖尿病大鼠进行的体内研究显示，AGEs 可引起肾小球硬化和白蛋白尿，而AGEs抑制剂氨基服可延缓上述结 构和功能变化上述研究证实，糖尿病动物模型的肾小球和肾小管存 在AGEs沉积，氨基腿和其他特异性AGEs抑制剂可预防AGEs沉积 血管壁也可发生上述变化，应用氨基腿治疗糖尿病大鼠也可减少AGEs 沉积、ECM合成和TGF-B表达。
最近，研究发现在高血糖症时，早期非酶性糖化产物Amadori修 饰蛋白也增加培养的系膜细胞暴露于Amadori修饰蛋白时IV胶原 mRNA过度表达，抗Amadori修饰蛋白的单克隆抗体(A717)可抑制上 述过度表达应用A717的Fab片断可抑制糖尿病大鼠肾病形成目 前，正在研究非酶性糖化作用对糖尿病肾病发病机制的影响六、多元醇途径一些研究发现，在糖尿病肾病发病过程中，高血糖症可诱导多元 醇途径代谢活动增强在不依赖于胰岛素摄取葡萄糖的组织中，例如 肾脏，高血糖症通过NADPH依赖性酶醛糖还原酶进行的葡萄糖代谢而 增加组织山梨醇水平组织山梨醇形成和沉积增加可导致游离肌醇缺 乏、Na+-K+-ATP酶活性丧失以及辅酶NADPH和NAD+消耗增加，从而 改变细胞的氧化还原电位这些代谢异常可引起细胞功能异常，从而 最终形成糖尿病肾病的特征性病理变化在培养的系膜细胞中，醛糖 还原酶抑制药依帕司他(epalres-tat)可减少葡萄糖介导的TGF- B合 成一些研究者发现，醛糖还原酶抑制药可预防糖尿病大鼠的肾小球 超滤然而，长期研究并不 支持上述结果尽管醛糖还原酶抑制药 已在临床使用了 20余年，但这些药物预防和治疗糖尿病肾病的结果 仍令人失望。
七、 蛋白激酶 C(protein kinaseC, PKC)高血糖症可激活PKCo PKC是一种丝氨酸一苏氨酸激酶，可调节 多种血管功能，包括血管收缩性、血流、细胞增殖和血管渗透性研 究显示，在糖尿病动物的视网膜、主动脉、心脏和肾小球中，PKC活 性增加，提示这些组织中的甘油二酯合成增加甘油二酯是内源性 PKC的主要激活剂在糖尿病动物中，PKCL同工酶优先激活，据此 合成了 PKC日选择性抑制剂LY333 531该化合物是一种PKCB】和PKC B 2竞争性可逆性抑制剂,对PKCB 1和PKCB 2的亲和力比其他PKC同 工酶高50倍糖尿病大鼠喂食LY333531后，肾组织TGF-B过度表 达降低和IV胶 原合成减少，尿白蛋白和肾小球超滤呈剂量依赖性降 低，且无毒性作用、血压下降和血糖水平变化八、 内皮素内皮素家族有三种血管活性肽，经内皮素转化酶 (endothelin-converting enzyme, ECE)裂解内皮素原而生成在糖 尿病患者和大鼠中，主要为内皮素_1 (endothelin-1, ETT)肾小球 内皮细胞、系膜细胞、上皮细胞、肾小管上皮细胞和血管内皮细胞均 可合成内皮素。
肾源性内皮素可通过旁分泌方式发挥作用，在调节血 管张力和细胞外体液平衡中发挥着重要作用-TGF- B、血管紧张素II、 凝血酶、白介素-1、肿瘤坏死因子和低氧血症可刺激内皮素表达内皮素通过两种受体发挥作用：EL和ETbo研究显示，在不同细 胞因子和血管活性激素作用下，上述两种受体均可上调或下调高血 糖症对ET和其受体的影响是非常复杂的血糖升高可增加培养的内 皮细胞分泌ET-1,体外研究显示系膜细胞的受体表达下调，因而出 现ET表达和生物学效应分离现象体内研究显示，糖尿病大鼠肾小 球ET-1 mRNA表达增加，而ETa和ETb受体表达没有明显变化应用 选择性EL或非选择性ET受体抑制剂可降低糖尿病动物的血压和减 少尿蛋白，而且还可减少ECM蛋白和TGF-B1转录然而，有研究显示，应用选择性ETa或非选择性ET受体抑制剂不 能抑制实验性慢性肾损伤的进展而且，血管紧张素转化酶抑制药与 上述抑制剂合用时延缓肾损伤进展的获益并不增加，不超过单用血管 紧张素转化酶抑制药的获益九、血管内皮生长因子糖尿病患者除了细胞外基质沉积外，还有一个特征，即内皮细胞 对大分子的渗透性增加在肾脏，肾小球内皮细胞的高渗性表现为蛋 白尿。
滤过压增加可导致跨肾小球蛋白丢失增多，最近发现一种细胞 因子也可增强血管渗透性，即血管内皮生长因子(vascu-lar endothelial growth factor, VEGF)VEGF在糖尿病肾病发病过程中发挥着重要作用VEGF是增加血管 渗透性作用最强的细胞因子之一，最近在毛细血管外液和视网膜新生 血管中均发现了该因子VEGF和其受体在肾小球中均有表达体外研究显示，增加TGF-B合成的刺激也可增加VEGF mRNA表 达，如细胞牵拉、葡萄糖和血管紧张素II因此，阻断RAS减少糖尿 病肾病患者的尿蛋白和降低GFR下降速度可能是减少VEGF和TGF— B过度表达所致在糖尿病动物进行的研究显示，血管紧张素转化酶 抑制药可减少VEGF表达和降低糖尿病引起的高渗性十、蛋白迁移糖尿病肾病常伴有严重蛋白尿Re-muzzl等进行的研究显示， 近端肾小管过度重吸收蛋白可激活这些部位的上皮细胞，表现为内皮 素和其他一些损伤因子表达增加，如单核细胞趋化蛋白T (monoeyte ehemo-tactic protein-1, MCPT)基膜分泌的上述因子又可引起间 质炎症反应，导致细胞外基质合成增加、纤维化和肾功能受损。
近端 肾小管的蛋白毒性现象提示，在糖尿病肾病中阻断RAS的获益可能是 其抗蛋白尿效应、降低血管紧张素II介导的肾小球血流动力学效应以 及生长因子激活所引起近期一些研究显示，阻断RAS可能是通过非血流动力学因素抑制 蛋白从肾小球迁移至肾小管蛋白尿的发生与足细胞数量和形态学变 化也有关在糖尿病动物进行的研究显示，足细胞伪足消失增加，阻 断RAS可减轻上述超微结构异常H-一、ECM 降解糖尿病患者ECM增加与ECM降解减少和合成。