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1、发布日期20040220栏目化药药物评判 非临床安全性和有效性评判标题眼用药物（改剂型改途径）临床前安全性评判的一些考虑作者文宇部门可编辑资料 - - - 欢迎下载正文内容眼用药物（改剂型改途径）临床前安全性评判的一些考虑审评三部医学组文 宇部分国内申请中对改剂型眼用药存在一些较为突出的现象,就是对临床前安全性争论缺乏较系统的熟识, 大多仅供应了眼部刺激性试验资料,未能结合所申报品种的具体情形进行综合分析.针对上述问题,参考国内外有关问题提出以下改剂型眼用药物临床前安全性评判的一些考虑,愿与大家共同探讨.一，一般考虑与一般药物的临床前评判安全性评判原就相同,改剂型眼用药物临床前评判的重点也在于
2、安全性.只是这种安全性的考虑即要表达在系统性上,又要结合眼科用药的特点和化合物本身情形进行综合分析.改剂型的眼用药物临床前安全性评判的一般考虑为：（一）全身毒性：眼部用药的给药剂量甚微,据测定人结膜囊内的最大液体容量为20 30ul ,除去 10ul 的正常泪液,最多只能容纳 20ul 药液.眼部给药后药物进入体循环的量特殊少,一般不产生具有临床意义的全身药理作用.通常以下情形下无需进行进一步的全身毒性争论：可编辑资料 - - - 欢迎下载1. 已证明药物眼部吸取缓慢,可明确排除该药物眼部给药的全身作用.2. 药物可被吸取, 但以前已进行了充分的全身毒性争论（包括急性毒性， 长期毒性， 生殖毒
3、性， 致突变，致癌试验等）.（二）眼部耐受性：1 眼部刺激性试验：眼用药物的临床前安全性第一需评判眼部刺激性,这项试验对于各种类型眼用药物的研发均必不行少.1.1 1 试验的意义：药物直接接触角膜后会引起刺激作用,表现为炎症反应.短期内接触刺激性较强的药物可产生灼痛，流泪，畏光等症状以及结膜充血，水肿等体征.长时间接触刺激性较弱的药物可引起慢性结膜炎或睑缘炎,表现为充血，分泌物增多.兔眼与人眼结构相像,故可接受兔眼进行眼部刺激性试验以供应初步的眼部用药安全性信息,保证受试药物用于人眼时无明显的刺激性.如该试验结果显示受试药物对兔眼具有确定的眼部刺激性,申请人需综合分析其缘由（试验操作上的系统误
4、差或兔眼与人眼的差异或药物本身所致）以及考虑是否需要修改处方（如PH 值，浓度，渗透压，粘滞度等）1. 2 试验目的：观看动物眼睛接触受试物后所产生的刺激反应情形.1. 3 试验类型：分为单次给药的眼刺激试验和重复给药的眼刺激试验.通常均需进行单次给药的眼刺激试验.结合单次给药的眼部刺激试验结果考虑是否进行重复给药的眼刺激试验.通常临床用药超过1 周的药物需考虑进行重复给药眼刺激试验.1. 4 试验方法：1.4.1 单次给药：首选健康成年家兔,每一剂量组至少4 只动物（ 4 只眼）,体重 2 3g ,单笼饲养.家可编辑资料 - - - 欢迎下载兔的动物房温度为20 （ 3 ）,相对湿度 30
5、70 .如为人工光线,就应有12 小时日光, 12 小时黑暗.不限食水.受试物浓度一般用原液或原膏剂,不必稀释,每只眼滴入0.1ml 或涂 0.1g 以内.对于固体和颗粒状物质,应将其粉碎成微细的粉末,给药体积应是敲打压实的体积.受试物滴入或涂于动物一侧眼结膜囊内,另一侧作为空白对比.给药后轻合眼睑约1 秒钟,以保证药液与局部有充分的接触.记录给药后1 ，24 ，48，72 小时角膜，虹膜，结膜以及其它所观看到的损耗情形,以Draize 眼部刺激试验评分表示.观看时应用荧光素钠检查角膜损害,用裂隙灯检查角膜透亮度和虹膜纹理转变.如在 72 小时内未见任何刺激症状,该试验即可终止.如在 72 小
6、时内显现刺激症状,应进行眼部清洗试验：试验设3 组,每组 3 只动物,受试药物的给药方法同上.第 1 组不予清洗,第 2 组在眼部给受试药2 秒钟后用 20ml 温水或生理盐水清洗受试眼,第3 组在给受试药 4 秒钟后用 20ml 温水或生理盐水清洗受试眼.观看滴眼后24，48，72 小时, 4 天, 7 天的眼部反应情形,直至眼部复原正常.（该试验的意义在于评判温水或生理盐水清洗可否改善药物所致的眼部刺激,亦即反映该受试药物的眼部刺激性是否可逆.）1.4.2 重复给药：连续给药1 周以上后,连续观看7 14 天.观看时尚应用荧光素钠检查角膜损害,用裂隙灯检查角膜透亮度和虹膜纹理转变1.5 结
7、果判定：按表 1 的评分方法,将每只动物的角膜，虹膜和结膜的刺激反应分值相加,即是全部受试动物眼刺激反应的总积分.将总积分除以动物数,即为该受试物对眼刺激性的最终分值.按表2 的标准判定受试物的刺激程度.表 1Draize 眼部刺激试验评分表眼刺激反应分值角膜混浊（以最致密部分为准）可编辑资料 - - - 欢迎下载无混浊散在或布满性混浊,虹膜清晰可见半透亮区易辨论,虹膜模糊不清显现灰白色半透亮区,虹膜细节不清,瞳孔大小将就可辨角膜不透亮,由于混浊,虹膜无法辨认01234虹膜正常皱褶明显加深,充血,肿胀,角膜四周轻度充血,瞳孔对光仍有反应肉眼可见坏死,出血,对光无反应（其中任何一种或全部的反应）
8、012结膜充血（指睑结膜和球结膜）血管正常 血管充血呈鲜红色可编辑资料 - - - 欢迎下载血管充血呈深红色,血管不易辨论布满性充血呈紫红色0123水肿无水肿略微水肿（包含瞬膜）明显水肿,伴有部分眼睑外翻水肿至眼睑半闭合水肿至眼睑超过半闭合01234分泌物 无分泌物 少量分泌物分泌物使眼睑和睫毛潮湿和粘着可编辑资料 - - - 欢迎下载分泌物使整个眼区潮湿和粘着0123总积分16表 2眼刺激性评判标准 刺激程度积分刺激程度积分无刺激性0 3轻度刺激性4 8中度刺激性9 12重度刺激性13 162. 眼部长期给药的眼毒性试验受试药应与拟临床用药的制剂基本相同,即应使用制剂的溶剂或赋形剂稀释药物,
9、给药途径尽量模拟临床给药途径以保证药物与眼部的接触.每次用药保留时间尽量模拟临床,通常每日给药共4 周.除观看全身指标外,仍应重点观看给药局部和可能累及的四周组织（包括角膜，虹膜，结膜，晶状体，视网膜，脉络膜）的反应和病理转变.3. 试验的留意事项从爱惜动物的角度,在已经观看到严肃不良反应且连续进行试验预期不能供应本质的风险评判结果时,应可编辑资料 - - - 欢迎下载终止试验,以期使刺激对受试动物所致的疼痛降至最小.4. 说明4.1 眼部重复给药试验与眼部长期给药的毒性试验的意义各有侧重,二者不能相互替代.但如可能,可同时观看给药局部的刺激性：. 前者在于观看和评判受试药物对眼前段（包括角膜
10、，虹膜，结膜）的刺激性,后者在于观看和评判受试药物对眼本身 即眼前段（包括角膜，虹膜，结膜）和眼后段（晶状体，视网膜，脉络膜）的毒性.前者主要通过荧光素钠和裂隙灯进行检查,后者主要进行组织病理学检查.前者的试验时间较短（7 14 天）,后者的试验时间稍长（4 周）.4.2 Draize眼部刺激试验可得到的信息：4.2.1 通过判定标准可得到的信息. 角膜混浊 膜实质（胶原）自身变性胶原浸润（依靠于上皮或间质的损害程度） 上皮细胞剥离（由细胞毒性产生）.虹膜 角膜吸取程度与虹膜的损耗程度对光反射性. 结膜 充血提示炎症性血管扩张水肿提示炎症性水肿分泌物提示泪液分泌过多及炎症性浸润反应4.2.2
11、通过不同观看时间得到的信息.速发性反应.迟发性反应可编辑资料 - - - 欢迎下载.组织复原性4.2.3 其它.角膜溃疡，上皮损耗，缺失脱落.角膜表面凹凸不平，干燥性.清洗使损耗减轻或恶化.受试物与泪液的相容性.由动物的行为判定有无疼痛.由物理刺激监测损耗（三）致敏性眼部用药可导致过敏反应,多见于有免疫原性的药物,如抗生素，局麻药，消毒药等.这些具有免疫原性的药物眼部给药时需考察其是否会引起过敏反应.目前认为,可以用豚鼠皮肤过敏试验来反映药物眼部给药时有无致敏性.（四）其它试验如有必要,尚无进行眼部给药后对瞳孔大小的影响以及对角膜敏捷性影响的试验.（五）动物药代动力学评判临床前安全性需结合动物
12、药代动力学争论资料.眼用药物的动物药代动力学争论包括两方面的试验： 眼部给药全身吸取试验和眼部给药局部PK 试验.1. 眼部给药全身吸取试验：因眼部给药后药物可经泪道吸取,不经首过代谢, 故对于改剂型的眼用药,特殊是噻吗洛尔等可能产生严肃的全身不良反应的药物应进行全身吸取试验.其目的在于明确在拟定的眼部给药方案时药物的全身吸取速率（ Cmax ）和程度（ AUC ）,是否由于药物的全身吸取带来明显的甚至严肃的系统性不良反应,如心血管可编辑资料 - - - 欢迎下载系统，呼吸系统不良反应等.2. 眼部给药局部 PK 试验：2. 1 眼部 PK 试验的意义在于明确药物在眼部吸取，分布，代谢，排除的
13、特点,明白眼部给药的毒性靶器官,为综合评判临床前安全性（也包括初步的有效性）供应依据.人体可进行眼部给药的全身吸取试验（取血浆标本即可）,而由于伦理的缘由人的泪膜/泪液 /角膜 /房水通常均难以获得,故对于眼用药物而言,动物眼部PK 试验是获得药物眼部PK 参数的重要方法.2 2 可分为单次给药和重复给药PK 试验.2 3 该试验需解决的问题如下：. 药物眼部给药后是否可通过角膜屏障到达房水中（可通过测定房水中药物浓度获得）以及通过角膜后在房水中保护在有效浓度以上的时间（对于抗生素类药物即为保护在致病菌MIC90以上的时间, 为确定给药间隔供应依据）.药物在眼内组织中的分布（可通过测定组织匀浆中的药物含量获得）. 药物在眼内是否有蓄积性,特殊是对眼后段（可通过重复给药时测定房水中的药物浓度和测定组织匀浆中的药物含量获得）.2 4 试验中的留意事项：. 对于作用于眼表的药物,可测定泪膜/泪液中的药物浓度.对作用于角膜的药物可测定角膜中的药物含量. 对作用于角膜之后眼部组织的药物可测定房水中的药物浓度. 取泪膜 /泪液 /角膜 /房水标本时,每只动物只能用于一个时间点.由于只有这样才能较为精确地反映药物在眼部的浓度,同时具有可操作性.二，常见申报类型的评判要点（一）转变给药途径的改剂型品种,如抗病毒类药物新开发为滴眼液.可编辑资料 - - -
