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1、CV-1310-BY-0036 追本求源：胰岛的纵横探索之旅与肠促胰素的应用展望EASD热点速递胰岛篇李全忠河南省人民医院CV-1310-BY-0036 49届EASD关于胰岛的内容概述u总共21个章节，215个话题细胞12个章节121个话题细胞16个话题胰岛9个章节78个话题CV-1310-BY-0036 主要内容胰岛：不仅仅是各部分的总和？Albert Renold奖糖尿病的核心问题：细胞（Minkowski 奖）肠促胰素对胰岛影响的新进展CV-1310-BY-0036 胰岛：不仅仅是各部分的总和？Pro. Patrik Rorsman牛津大学第7届Albert Renold奖得主：英国P
2、atrik Rorsman教授人类和啮齿类动物胰岛素分泌存在明显差异双相胰岛素分泌的电生理机制GLP-1刺激胰岛素分泌机制、细胞相互调节CV-1310-BY-0036 30年来的电生理工作总结电压（mV）5秒1电压门控Ca2+（和Na + ）通道2电压门控Ca2+通道（Na +通道失活）3延迟K +通道（Kv）的修正4Ca2+通道的失活5Kv通道的循环关闭和Ca2+通道的再活化6Kslow通道（SK通道和KATP通道）的激活啮齿类胰岛素分泌与人类存在差异，啮齿类模型为人类糖尿病研究提供参考，但必须认识到局限性CV-1310-BY-0036 小鼠和人类胰岛葡萄糖所诱导的胰岛素分泌不同为什么人类胰
3、岛葡萄糖诱导胰岛素分泌的阈值更低？1.更少的KATP通道活性，致使细胞部分去极化2.电压门控T型Ca2+通道和Na+通道在更多的负电压下激活或提供更大的去极化推动力，致使阈值降低小鼠人类胰岛素分泌（ng/胰岛/h）葡萄糖（mM）葡萄糖（mM）非空腹血糖小鼠为8mM，人类约4mMCV-1310-BY-0036 为什么血糖刺激的胰岛素分泌是双相的？Hosker et al. Metabolism.1986静脉注射葡萄糖后的时间（min）血浆胰岛素（mU/ml）早期T2DM第1时相第2时相非糖尿病高糖钳夹RRP:预释放囊泡池；RP：储备池RPRRP移动时间(min)每个细胞的胰岛素释放血糖可能一：胰
4、岛素囊泡池不同释放模式15 mM 血糖胰岛素分泌膜电位(mV)时间(分钟)可能二：由于动作电位振幅减少CV-1310-BY-0036 GLP-1调控的葡萄糖刺激的胰岛素分泌循环水平的GLP-1足够刺激细胞分泌胰岛素神经机制不是必须的去神经可能不会影响肠促胰素效应(胰腺移植后功能完整)GLP-1刺激胰岛素分泌的细胞机制PhysiolRev.2007;87:140914396 mM葡萄糖*GLP-1(7-36) (pM)胰岛素水平（pg/胰岛/h）-1胰岛素分泌（t=1.0）1 pM GLP-16 mM 葡萄糖添加GLP-1后的时间（分钟）分离的人类胰岛经灌注的小鼠胰腺GSIS，葡萄糖刺激的胰岛素
5、分泌CV-1310-BY-0036 人类细胞超微结构和胰岛素分泌率人类细胞超微结构 10,000个SG/细胞 700个泊靠的SGL Eliasson/A ClarkDiabetes.2003; 52:2461-74.SG：分泌囊泡；PM：细胞膜0.2囊泡/min1囊泡/min4囊泡/细胞/min时间(min)胰岛素分泌率(pmol/min)囊泡胰岛素含量：1.6 amol, 200 细胞/胰岛，106胰岛/胰腺定量思考： 每个细胞每天使用的总囊泡数 基础状态：0.2*60*20=240 进餐时：4*80=320(3餐+1点心) 总量：560囊泡/细胞 泊靠的囊泡池(700/细胞)足够提供全天所
6、需胰岛素 总胰岛素日需求量：5%细胞囊泡含量细胞数量减少30-40%可能不会明显影响胰岛素供应PMCV-1310-BY-0036 T2DM的葡萄糖刺激的胰岛素分泌降低，细胞电活动减少静脉注射葡萄糖后的时间（min）血浆胰岛素（mU/ml）早期T2DM第1时相第2时相非糖尿病高糖钳夹对血糖迟钝的电信号应答可以解释第1时相缺失动作电位频率减少可以解释第2时相缺失非糖尿病T2DM膜电位(mV)膜电位(mV)Bhastory M ShigetoCV-1310-BY-0036 葡萄糖诱导的抑制胰高糖素分泌的作用并非由胰岛素所介导胰岛素水平（ng/分钟）葡萄糖（mM）胰高糖素的分泌（pg/分钟）时间（分钟
7、）经灌注的小鼠胰腺（NJ Rorsman）胰腺细胞具有内在的葡萄糖敏感性(由KATP通道关闭介导，如同细胞)旁分泌调节可能一直存在 (但仅发生在与刺激胰岛素或生长抑素分泌相关的生理状态下)CV-1310-BY-0036 胰岛素对胰高糖素分泌的抑制作用是由生长抑素介导？人类胰岛胰高糖素水平（pg/胰岛/h）生长抑素水平（fmol/胰岛/h）葡萄糖（mM）胰岛素（nM）11100-葡萄糖（mM）胰岛素（nM）11100-*CV-1310-BY-0036 旁分泌调节胰高糖素分泌的更新模型？-细胞-细胞-细胞外源性胰岛素+内源性胰岛素？生长抑素胰高糖素2型糖尿病特征：基础胰岛素分泌增加，引起生长抑素高
8、分泌？从而抑制胰高糖素分泌？50% 细胞；40%细胞；10%细胞不同类型细胞常并列存在，从而易化了细胞之间的相互作用CV-1310-BY-0036 主要内容胰岛：不仅仅是各部分的总和？Albert Renold奖糖尿病的核心问题：细胞（Minkowski 奖）肠促胰素对胰岛影响的新进展CV-1310-BY-0036 糖尿病的核心问题：细胞Miriam.Cnop教授比利时布鲁塞尔大学 内分泌实验室第48届Minkowski奖得主： Miriam.Cnop 教授2型糖尿病的核心：细胞功能障碍和凋亡表观遗传学调节障碍在2型糖尿病发病中扮演重要角色游离脂肪酸诱导的内质网应激是造成细胞功能衰竭的潜在机制
9、细胞功能障碍和死亡可能是Friedreich 共济失调患者发生糖尿病的中心机制CV-1310-BY-0036 细胞功能评价：胰岛素分泌和胰岛素敏感性的检测对血糖的急性胰岛素应答(AIRg)胰岛素敏感性指数(Si)处置指数=AIRgSi衡量胰岛细胞功能CV-1310-BY-0036 2型糖尿病直系亲属细胞功能已出现早期丢失Cnop,etal.DiabetesCare.2007.对血糖的急性胰岛素应答(pM)胰岛素敏感性指数Si(10-5min-1/pM)处置指数百分比排行50255维持NGT（10例）进展为IGT（6例）第一次测量：进展为IGT组是维持NGT组的50%第二次测量：维持NGT受试者
10、从45降至35，进展为IGT的患者从21降至5，下降更显著CV-1310-BY-0036 2型糖尿病的核心问题是细胞的功能障碍和凋亡 细胞群落可能在生命早年成熟(20岁左右)，并随人体老化 与啮齿类动物不同，人的细胞是长寿的 几乎无证据显示，肥胖成人或2型糖尿病患者细胞的新生或增殖 2型糖尿病的核心问题是细胞的功能障碍和凋亡，而不是再生障碍脂褐素累积是成熟的人细胞超微结构标志脂褐素阳性细胞(%)对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤人类细胞脂褐素的含量年龄(岁)Cnop,Abdulkarim,lgoillo-Esteve,Masini,Marchetti,Clark,unpublisheddate
11、CV-1310-BY-0036 胰岛的表观遗传学改变可能在T2DM发病中扮演重要角色表观遗传学修饰在生物学和医学中扮演重要角色存在相同DNA的细胞可能具有不同功能影响基因组稳定性、细胞分化、发育、老化(如AD)、疾病(如癌症)常见的表观遗传学修饰包括DNA甲基化组蛋白修饰(乙酰化、磷酸化、甲基化)基于RNA的基因沉默(microRNAs)低甲基化高甲基化VolkmaretalEMBOJ2012.有研究显示，与正常受试者相比，T2DM患者胰岛有276个CpG基因位点存在明显不同的DNA甲基化甲基化不同是T2DM胰岛的一个特征，在T2DM血细胞中和高糖暴露的非糖尿病受试者中均未发现不同CV-131
12、0-BY-0036 T2DM患者胰岛表观遗传学调节障碍VolkmaretalEMBOJ2012T2DM胰岛不同的甲基化基因1.功能障碍和细胞死亡2.适应3. 作用不明DNA损伤/氧化应激(ALDH3B1,MPG,TRPM2,GSTP1,)内质网(ER)应激(PPP2R4,NIBAN,CHAC1,FBXO44,)凋亡(CASP10,NR4A1/NUR77,PCP4,BCL2,PK1,MADD,SH3PX3,)信号转导(GUCA2A,GPR152,GUCY1B2,RASIP1,MAPK1,ARHGEF19,)激素，生长因子(EGF,FGF1,IGF2AS,GRB10,NTRS2,)转录因子(MIS
13、T-1,NFKBIB,FOXA2,SOX6,PAX4,SIRT6,)代谢(CKTM2,FBP2,SLC2SAS,HK1,CDO1,)炎症(CMTM8,FCN2,UNQ473,SAA2,LCN1,DEFA1,RETNLB,)离子通道(SLC39A5,CA3,GABRB3,KCNJ1,)细胞骨架(TPM3,POSTN,WAS,ITGA2B,LDB3,)CV-1310-BY-0036 游离脂肪酸在T2DM发病中扮演的角色高水平的饱和游离脂肪酸(FFA)是T2DM的预测因子高脂饮食损伤细胞对胰岛素抵抗的代偿能力体内和体外研究表明，长期FFA暴露损害胰岛素分泌能力，诱导细胞死亡脂毒性在糖尿病早期进展中扮
14、演重要角色ReviewedinCnopBiochemSocTrans2008,CnopetalTrendsMolMed2012.CV-1310-BY-0036 棕榈酸盐介导的转录修饰功能障碍细胞丢失 转录因子PDX1,PAX4,GATA6,GATAD1,NEUROD1,ARNT,CREBL2,MAF,MAFB,SMAD3, 激素和受体IAPP，CPE，CHGB，PCSK1，PCSK4,GCG,SCG5,SSTR5,ADRA2A,IGFBP6,IGFBP7,IGF1R, ER应激ATF4,ATF3,CADD34,TRIB3,CHAC1,SEC24D,SEC23B,SEC61A1,PDIA15,P
15、DIA6,HSPA13,DNAJB11,BiP,DNAJB11,PDIA4,EDEM1,EDEM2,ERO1LB, 信号转导ADCY2,PDEs,RHOs,ARHGEFs,ADCY5,ADCYAP1,ARHGEFs,ARLs, ATP生成CS,IDH2,IDH3B,SDHC,ATP5L2,ATP5A1, 钾通道KCNE4,KCNQ3,SLC12A4,KCNK16,KCNK17,KCNAB1,KCNMB2,KCNK5,KCND1,KCNJ16, 细胞溶质应激HSPA6,HSPA7,HSPA9,棕榈酸盐介导的转录修饰红色：上调基因绿色：下调基因 生长/再生GAS6,REG1B,REG3A,CNNM
16、3,CCNG1, 蛋白酶体/自体吞噬/溶酶体PSM7,PSMC4, PSMD10, PSMBB,SPBB,WIPI2,DRAM2,ATG7,SCOC,CERS2,KIAA1324,VAMP8,PTPRN2,SORT1,LAMP1,LAMP4,Cathepsin F,Cathepsin O, Cathepsin S, Cathepsin A, Cathepsin D,ATP6AP2, 凋亡IER3,GRAMD4,GADD45A,BAG1,BMF,BCL2L11,CASP2,CASP10,TXNIP,TP53INP1,适应Cnopetalunpublisheddata FFA代谢ACSL1,ACSL3,CPT1A,ACADVL,ECH1,HADHA,FADS1,SCD, 转录因子FOS,NR4A2,FOSL1,MYC,JUN,CEBPG,SREBF2, 未知作用 炎症IL6,IL1A,IL33,IL8,CXCL1,CXCL2,IRAK1,IRAK2,CXCR4,HLA class and class 细胞骨架TUBA,TUBB,TUBG, CV-1310-BY-0036 2型糖尿病细胞存在
