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1、浅谈微生物发酵根据 Ernst &YoungGlobalLimited(EYG)的统计资料显 示，2001年的全球制药产业的市场为3千920亿美元，2002 年则达到4千180亿美元，而将发酵技术运用于医药用途的 市场商机也备受瞩目，估计约可以达到470亿美元(包含生 技药品)。根据统计，目前全球有25%的抗癌药物来自微生物 及植物，而另有25%的抗癌药物源自微生物及植物来源的合 成衍生物，也就是说目前全球使用的抗癌药物中，有50%是 直或间接来自微生物，由此可知微生物发酵产品在全球制药 产业中确实扮演着举足轻重的角色。默克(Merck)药厂所生产的知名降低胆固醇药品Zocor 便是由微生物发
2、酵产物纯化而来的，Zocor的主要活性成分 Simvatstain就是由一种降胆固醇药物合成而来，而该项成 分便是利用微生物发酵取得。另外，包括在全球B -lactamase抑制剂市场中销售成绩首屈一指、2000年全球 销售额将近18亿美元的Augment in；知名减肥药Xenical (让 你酷)等的主要活性成份都是以微生物发酵得到的产品。此 外，近年来微生物发酵技术也被利用来生产胡萝卜里的(胡 萝卜素(-Carotene)、西红柿里含量丰富的Lycopene以及 虾类、螃蟹壳内的虾红素(Astaxanthin)等。由于微生物的多样性，提供了弹性、不可预期的分子结 构与特殊的活性功能，而这
3、正是组合化学数据库无法取代的 特质，尤其是微生物来源的天然化合物常具有与动物系统相 类似的物质。全球总体发酵产业550亿美金产值广义的发酵是指原料经由细胞（含微生物、动、植物细 胞）转化成产品，透过这个制程所产生的产品，便统称为发 酵产品。早期的发酵技术大都应用在食品领域，后来逐渐应 用到医药品的生产。后来由于生物学、遗传学、生物技术、 基因工程的突飞猛进，使得发酵技术、发酵产品的应用范围 越来越广泛、多元。随着基因工程技术逐渐成熟，微生物发 酵技术结合基因工程技术，形成一股新的趋势。说起来，法国化学家巴斯德是首位发酵学者。早在1857 年，他将酵母与发酵联系了起来。巴斯德最初讲发酵定义为 “
4、无需空气的呼吸。他说“一切发酵过程都是微生物作用 的结果。巴斯德认为，酿酒是发酵，是微生物在起作用； 酒变质也是发酵，是另一类微生物在作祟；随着科学技术的 发展，可以用加热处理等方法来杀死有害的微生物，防止酒 变质。同时，也可以把发酵的微生物分离出来，通过人工培 养，根据不同的要求去诱发各种类型的发酵，获得所需的发 酵产品。德国人毕希纳确定了引起发酵的原因在于酵母分泌了 一种他定义为“酿酶的物质，他于1907年获得诺贝尔化 学奖，其之后的研究则为丹麦嘉士伯的科学家所推动。在获取了足够的关于酵母和发酵的知识后，如今发酵的研究达到了分子生物学水平。我国古代的酿酒我国古代对于发酵的最多应用在于酿酒。
5、秦汉以来，由 于政治上的统一，社会生产力得到了迅速发展，农业生产水 平得到了大幅度的提高，为酿酒业的兴旺提供了物质基础。山东诸城凉台出土的一幅汉代的画像石有一幅庖厨图, 图中的一部分为酿酒情形的描绘，把当时酿酒的全过程都表 现出来了。一人跪着正在捣碎曲块，旁边有一口陶缸应为曲 末的浸泡，一人正在加柴烧饭，一人正在劈柴，一人在甑旁 拨弄着米饭，一人负责曲汁过滤到米饭中去，并把发酵醪拌 匀的操作。有两人负责酒的过滤，还有一人拿着勺子，大概 是要把酒液装入酒瓶。下面是发酵用的大酒缸，都安放在酒 坡之中。大概有一人偷喝了酒，被人发现后，正在挨揍。酒 的过滤大概是用绢袋，并用手挤干。过滤后的酒放入小口瓶
6、, 进一步陈酿。用酒曲酿酒是我国的特色，古人如何用曲值得研究。曲 是糖化发酵剂，在古代，将其看作发酵的引物。在古时，酿 酒的关键步骤之一就是先将酒曲制成这种引物，酒曲的使用 是否得当往往决定酿酒的成败。因为古代的酒曲都是天然接 种微生物的，极易污染杂菌。用酒曲酿酒是我国的特色，古人如何用曲值得研究。曲 是糖化发酵剂，在古代，将其看作发酵的引物。在古时，酿 酒的关键步骤之一就是先将酒曲制成这种引物，酒曲的使用 是否得当往往决定酿酒的成败。因为古代的酒曲都是天然接 种微生物的，极易污染杂菌。古代用曲的方法有两种，一是先将酒曲泡在水中，待酒 曲发动后，过滤曲汁，再投入米饭开始发酵，这称之为浸曲 法；
7、另一种是酒曲捣碎成细粉后，直接与米饭混合，这不妨 称之为“曲末拌饭法”。浸曲法可能比曲末拌饭法更为古老。 浸曲法大概是从集（谷芽）浸泡糖化发酵转变而来的。浸曲法 在汉代甚至在北魏时期都是最常用的用曲方法，这可从广泛 使用浸曲法得出这一结论。古代懂得浸曲之水应根据不同的季节而应分别处理。冬 季酿酒取来的水可以直接浸曲；春天后，气温较高，水不干 净，需将水煮沸，沸水也不能直接浸曲，需冷却后才能浸曲。浸曲，也有讲究，应根据季节，水温确定浸曲时间。以 保证浸曲的效果。在工业上，发酵过程的发生处于严格的控制之下，这种 控制称为培养，即分批培养、补料分批培养、半连续培养和 连续培养。1. 分批培养分批发酵
8、是最为简单的发酵过程，培养基中接入菌种以 后，没有物料的加入和取出，除了空气的通入和排气。整个 过程中菌的浓度、营养成分的浓度和产物浓度等参数都随时间变化。微生物生长分为：迟滞期、对数生长期、稳定期和死亡 期。在迟滞期，菌体没有分裂只有生长，因为当菌种接种入 一个新的环境，细胞内的核酸、酶等稀释，这时细胞不能分 裂。当细胞内的与细胞分裂相关的物质浓度达到一定程度， 细胞开始分裂，这时细胞生长很快，比生长速率几近常数。 这个时期称为对数生长期。随着细胞生长，培养液中的营养 物减少，废物积累，导致细胞生长速率下降，进入减速期和 稳定期。最后当细胞死亡速率大于生成速率，进入死亡期。 对于初级代谢产物
9、，在对数生长期初期就开始合成并积累， 而次级代谢产物则在对数生长期后期和稳定期大量合成。分批培养的操作简单，周期短，染菌机会少，生产过程 和产品质量容易掌握；然而产率低，不适于测定动力学数据。2. 补料分批培养补料分批培养是指在分批培养过程中补入新鲜的料液， 以克服营养不足而导致的发酵过早结束的缺点。在此过程中 只有料液的加入没有料液的取出，所以发酵结束时发酵液体 积比发酵开始时有所增加。在工厂的实际生产中采用这种方 法很多。在这样一种系统中可以维持低的基质浓度，避免快速利 用碳源的阻遏效应；可以通过补料控制达到最佳的生长和产 物合成条件；还可以利用计算机控制合理的补料速率，稳定 最佳生产工艺
10、。同时，由于没有物料取出，产物的积累最终 导致比生产速率的下降。由于有物料的加入增加了染菌机 会。3. 半连续培养在补料分批培养的基础上间歇放掉部分发酵液称为半 连续培养。某些品种采取这种方式，如四环素发酵。放掉部 分发酵液，再补入部分料液，使代谢有害物得以稀释有利于 产物合成，提高了总产量。然而这样做也导致代谢产生的前 体物被稀释，提取的总体积增大。4. 连续培养发酵过程中一边补入新鲜料液一边放出等量的发酵液， 使发酵罐内的体积维持恒定。达到稳态后，整个过程中菌的 浓度，产物浓度，限制性基质浓度都是恒定的。在连续培养中控制稀释速率可以使发酵过程最优化。发 酵周期长，可以得到高的产量。然而假如
11、菌种不稳定的话， 长期连续培养会引起菌种退化，降低产量。长时间补料染菌 机会也大大增加。所以这样发酵方式在实际生产中并不常 用。至于应用，前面资料已经有提到过了！食品工业中经常应用发酵过程，应用到淀粉，可以使淀 粉分解为较小的片段，同时放出二氧化碳，是制造面包的必 须过程；应用到酿酒过程，使糖类分解成酒精同时放出二氧 化碳；应用到制茶工艺，使茶叶中的没食子茶素分解再合成 为茶黄素，使茶叶成为红茶；此外像制作丹贝、腐乳、奶酪、 酸奶等都需要发酵过程。在制药工业上，现代发酵工程借由生物反应器-发酵罐, 来进行胰岛素、干扰素、生长激素、抗生素和疫苗等多种医 疗保健药物;天然杀虫剂、细菌肥料和微生物除
12、草剂等农用 生产资料等的生产。现在，利用植物细胞之植物发酵，真菌 细胞等发酵生物技术，生产高价之生物性医药产品，例如灵 芝发酵，也成为追捧的热点。化学工业上则用于生产氨基酸、香料、生物高分子、W 以及维生素和单细胞蛋白等。随着生物技术的发展，发酵工程的应用领域也在不断扩 大。从细胞生长繁殖、代谢的角度而言，利用发酵工程技术 所进行的大规模植物细胞培养，将用于生产一些昂贵的植物 化学品；而动物细胞培养所生产的一些蛋白质和多肽类产品 将作为医用激素及抗癌与抗艾滋病的新药物。发酵原料的更换也将使发酵工程发生重大的变革。2000 年以后，由于木质纤维素原料的大量应用，发酵工程将大规 模生产通用化学品以
13、及能源。这样，发酵工程变得对人类更 为重要。目前还在逐步应用的化工原料前体发酵技术，已使 发酵工程成为生产某些化学品的不可替换的手段，诸如色氨 酸的前体发酵，长链脂肪遂发酵等，将使人类大规模应用色 氨酸和长链二元酸成为可能。发酵工程技术在今后10年内的重点发展方向为：基因 工程及细胞杂交技术在微生物育种上的应用，将使发酵用菌 种达到前所未有的水平；生物反应器技术及生物分离技术的 相应进步将消除发酵工业放大的某些神秘特征；由于物理微 生物数据库、发酵动力学、发酵传递力学的发展，将使人们 能够清楚地描述与使用微生物的适当环境和有关的生物学 行为，从而能最佳地、理性化地进行工业发酵设计与生产。参考文献主要参考：现代生物技术丛书一微生物工程
