研究准备在这一章中我们将讨论进行临床研究之前必须要做的准备事项，它们包括：确定研究设计、方案和病例报告表因为上述内容是CRA工作的重要部分，即使他们不参与决定这些内容，CRA也必须对每一项内容有很好的了解我们将从一些试验设计方面的问题开始，到试验方案、病例观察表逐一讨论，这也是形成研究计划的通常模式这一章主要是介绍一些基本信息随后以划线注释形式给出的更多材料向你提供关于设计这些文件的基本思路试验设计CRA应该对研究设计的重要方面都有个基本的了解在这一部分，我们先看CRA熟悉的一些术语和常见的研究设计一般来讲，统计学家在咨询过临床监察员之后将决定哪一种设计是合理的我们还要讨论研究方法中的样本大小、研究中使用的对照方法和使误差最小化的方法确定样本大小当考虑需要多少人加入试验的时候有很多的因素需要考虑第一个就是样本大小一个试验的样本大小通常由统计学家计算后得出，也取决于如下3个可变因素：1、 试验中期望得到的效果程度2、 试验终点的变化3、 对观察到的疗效带有多大的期望值这一点是试验的决定因素，通常占至少80%）试验结果的不同取决与你希望看到自己的药和参照药（安慰剂或别的药）有多大的区别例如，如果你希望自己的药有70%的疗效，同时你用作比较的药只有50%的疗效，差异是20%。
在评估测定效果差异的时候都要有点猜测的，特别是在II期研究中研究一个新的化合物的时候因为在研究未完成前，你对疗效的差异方面无法掌握更多的信息在任何研究之前可以通过合理的猜测估计疗效估计结果近似程度的问题就象鸡和蛋的关系——你需要知道估计的情况以计算样本的大小，而没有预测你又是不能计算的在Ⅱ期临床研究的早期你需要先做个预测，接下来在研究中收集到的数据将有助于确认效果， 然后用这些信息在后面的研究中计算样本大小随着研究的进行，可以获得越来越多研究对象的信息，对效果的估计也越来越准确，样本容量就很容易计算了到Ⅲ期临床研究进行的时候，对疗效的估计将是相当准确的伴随着疗效数据的增加，必要的样本数量开始下降；也就是说，只需要更少的病人参与试验就可以获得有统计学意义的显著区别，而且在治疗中这样的区别是有巨大意义的关于疗效方面，对于可变性的评估首先建立在对Ⅰ期和Ⅱ期起始阶段研究的合理预测的基础上，但是随着Ⅲ期研究的深入，它会越来越准确可变性是一个统计学参数，将由统计学家决定，它是建立在前期工作掌握的信息和参与试验的临床医生的基础上的关于疗效和可变性，统计学家可以设计出针对不同选择所需要的样本容量曲线这些将确保有足够的对象进入试验以证实治疗效果。
计算出来的样本容量可以告诉我们在试验结束进行有效分析的时候需要多少病人的参与然而要求参加试验的每一个人都完成试验也很难的，研究对象退出有很多原因（详见12章）因此，你必须要求多于试验需要的人数开始研究以弥补那些不能完成试验的人如果预计25%的对象将无法完成试验，那么至少要有多于原来的容量25%的人加入例如，如果样本大小是每个治疗组300人，那么将至少再增加75人（25%）到每个治疗组共计375人更多的时候大样本要比小样本好很多，但是随着样本容量的增加费用和时间管理也越来越难安慰剂反应和安慰剂效果在试验中接受安慰剂治疗的研究对象根本没有收到任何治疗效果，如果能够预见到这点就好了，但是现实往往不是这样的人们对安慰剂治疗的反应有时相当明显例如，在治疗沮丧或焦虑的试验中，观察到安慰剂反应可达到25%到40%，这也是很十分普通在临床试验中，受试者受到了很多的照顾，包括频繁的探望，许多的医学检验，来自研究者和协调者的关注——所有的这些都能使他们感觉好很多，即使他们只接受到了安慰剂的治疗大量的研究表明现有疾病对安慰剂也有一些可以观察到的反应，包括降低血压，缓解术后疼痛，减轻焦虑、沮丧、恐惧和精神分裂等症状。
数字指示测试器已经表明安慰剂将成为下一种神奇的药物关于安慰剂反应方面有很多的论著，但是不在本书的讨论范围之内，因此不做深度的探讨但是，你必须认识到这是一种真实存在的现象并且对临床试验有着重要的影响在试验中没有接受安慰剂治疗的研究对象也受益于“安慰剂效果”所有的受试者从试验中得到了同样的关注：更多的检查、探望、照顾因此，接受真实治疗的和接受安慰剂治疗的受试者都体验到了安慰剂效果理想中的安慰剂效果将平衡两个治疗组使得差别归结于药物实际的效果统计学重要性统计学的意义和诸如两种治疗方法的不同这样的事情单独出现的几率具有相关性当一个研究者在试验中比较一个药和安慰剂或是和另外一种药的疗效时，都希望在研究的药物上可以获得明显的统计学差异差异水平通常设定在5%，或p=0.05，这里p代表概率如果在0.05水平的试验中药物表现得比安慰剂好，并不证明药物真的不错，但是它能够给你一个不错的信息：在两种治疗方法的效果之间的确存在差别应该注意的是看到明显的统计学差异并不能在差异的大小和临床重要性方面说明什么问题关于这种差异的真正的临床重要性的推论必须建立在对可变性价值的真实研究的基础之上例如，假定最后HAM-D总的平均分在研究药物组是10.6，在安慰剂组是13.2，差异2.6在p=0.05时具有统计学意义。
这意味着粗略估计差异单独出现的概率只有5%是否这种区分两组的差异在临床上也有重要意义就需要临床的工作人员决定临床试验中的对照组什么是对照组？比较性的试验中受试者分成两组（甚至更多）：治疗组和对照组治疗组的病人接受研究药物，而对照组的病人接受安慰剂或另外一种已经开始在市场上使用的药物在临床试验中引进对照组是把它作为比较一种新的治疗方法的基线以验证新的方法的安全性和有效性三个主要的对照类型-安慰剂对照、主动的比较对照、历史性对照将在下面一一讨论安慰剂对照在研究中使用安慰剂对照意味着一组使用活性药物另一组使用安慰剂，结果进行比较试验中使用安慰剂有助于控制心理作用和由使用活性药物而产生的副作用，而这些事实上都是疾病或其他外部因素简单变化的结果在美国所有的试验中，安慰剂对照是很常用的，也是FDA最满意的形式，但是一些不道德的安慰剂对照的使用是排除在外的（例如在感染性疾病的治疗上）在其他的一些国家，安慰剂对照研究的使用相对较少但是如果不使用安慰剂对照，无论观察到的疗效有多好，也很难说活性药物是否真的有效这是因为观察到的结果是安慰剂效果而不是治疗效果主动的比较对照在一些从伦理学角度考虑不能使用安慰剂的病例中，被研究的药物可以同另外一种有活性的化合物进行比较。
比较者可以是已经销售的产品，它通常是一种已经建立的、标准的治疗方法，尽管它有可能是最新的、最有意义的或者是市场的主流研究者通常都希望被研究的药物和它的比较者相比有统计学上的优越性尽管观察到的一个或两个疗效都可能是安慰剂效果，而且在这样的比较对照中没有办法区别有时安慰剂对照和主动的比较对照在一个试验中同时使用，把病人分成三个治疗组这就允许研究的药物可以同安慰剂做比较也可以同其他的药物做比较，以消除前面谈到的安慰剂效果的问题一般来讲，应该有更多的病人接受活性药物治疗而不是安慰剂治疗如果入选病例中的1/3随机分配到三个研究组中，2/3的病人接受活性药物治疗而1/3的接受安慰剂治疗既然大多数的受试者都愿意接受活性药物治疗，那么这个对照设计也能够使研究更加吸引人历史对照有时在临床试验中也采用历史性对照研究有两种历史性对照，一种是使用从同样受试人群获得的数据（没有接受治疗的、接受同样治疗或不同治疗的）它有可能在交叉研究中使用，这将在后面的章节中讨论到另外一种历史性对照是把从其他病人身上获得的数据进行比较这类试验在检验新的肿瘤治疗方法时更常见，这个时候通常没有其他的治疗试验结果是和一般人群中的没有接受治疗的同样肿瘤患者进行死亡率的比较。
例如，如果在一段特定时间内某一肿瘤未接受治疗病人的死亡率是35%，而同样时间段内同一肿瘤类型接受治疗后病人的死亡率是25%，这就显示出了使用研究药物后明显的不同误差最小化按照Webster词典的解释，所谓误差，就是由于选择或鼓励一个超过其他水平的结果/回答而引入样本或试验的系统错误在临床试验中这些错误会干扰数据，有可能产生错误的结论误差被引入临床试验后，参与其中的任何人包括发起者、研究者、监察人员和受试者都会尽力避免受到影响研究者在研究组中设置受试者会引入误差，这是建立在他们认为每一个特殊的受试者对一个治疗超过另一个有什么的反应的基础之上的评估受试者对药物的反应的时候会引入误差，这取决于评估者（研究者、协调者）认为治疗进行的怎样如果你在治疗中关于期待的结果方面有特殊的看法也很难给出一个公平的判断在临床试验中使用的两种主要的消除误差的方法是盲法和随机盲法盲法是指在一个临床试验中不知道受试者身上采用的是哪一种治疗方法首先对试验中的受试者、研究者、管理者和统计学家采用这种方法它是给每一个治疗组看起来相同的治疗如果没有办法使这些治疗看起来相同，那就要通过让一些同试验没有关系的人来管理治疗活动来实现，而研究者在评估受试者的时候还要保持盲的状态。
最常见的盲法设计如下：■ 三盲受试者、研究者、管理者和统计学家都不知道某一个病人接受的是哪一种治疗■ 双盲受试者和研究者都不知道某一个病人接受的是哪一种治疗■ 单盲只有受试者都不知道自己接受的是哪一种治疗，而研究者知道■ 开放试验受试者和研究者都知道病人接受的是哪一种治疗随机选择随机选择这种方法是把受试者随机的分到各个治疗组中它通常利用有效的计算机程序生成随机的密码由于确保了受试者在被分配到各个治疗组的时候没有固定的模式，所以随机化可以减少试验中的误差它可以为一个病人打破但不能同时为所有的病人打破如果受试者想他们来的时候那样被逐个的分配到A和B两个治疗组中，研究者就不会不知道即使药物本身是采用了盲法，他或她总会知道接下来要分配的是哪个组见表1）在随机设计中，研究者不能够知道模式，因为它是随机的当采用盲法研究的药物被送到研究地点的时候，它们都被贴了标签，标注着受试者的号码，#101，#102等研究者和当地的人员只知道受试者的号码，不知道下面的治疗和随机设计对同样的治疗组A和B，随机的治疗模式可能是这样的：（见表2）注意：在每一个随机设计中有12个受试者，每6个接受一种治疗在随机设计中不容易预测下一个治疗方法是什么，因为设计中没有特殊的规定。
有时随机化是整体操作的，每一批受试者在一个治疗组中的人数相同如果你仔细看上面的随机设计，你将发现在每一批6个受试者中各有3个分别接受两种治疗这叫做整体化随机选择受试者、研究者和CRA都不知道分配的模式，这将是非常重要的如果他们知道，就不能有效的在治疗中实施盲法，进而引入误差，也会消除因采用随机选择和盲法给试验带来的益处随机选择和盲法在临床试验中通常一起使用，它们共同构成避免误差的最好的预防措施通常的研究设计在试验中有很多种不同的统计学研究设计，但是大多数CRA采用的试验只有两种方案，或者是把它们稍做改动而已，下面都将讨论到如果你对研究设计这方面感兴趣希望了解更多，Bert Spilker的“临床试验指南”是个不错的选择平行原则这是在临床试验中最普通、最直接的统计学设计在这样的设计中，每一个受试者进入一个治疗组，所有的人遵循同样进度安排和活动表治疗组都遵守平行原则同时可能有两个或更多的治疗组见表3）分析时将在各个组之间进行比较交叉原则交叉设计在某种程度上更复杂一些每一个组都要接受所有的治疗在开始有点象平行设计，但是在中途，这个组要变换成另外一种治疗在两种治疗之间经常要有缓冲的时间最简单的交叉设计见表4。
在这种设计中，每一组即要同自己比较也和别的组比较交叉设计。