《第23章肾上腺皮质激素类药物教学提纲》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第23章肾上腺皮质激素类药物教学提纲（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版副标题样式*1 第10章肾上腺皮质激素类药物一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物w 盐皮质激素球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等）w 糖皮质激素束状带分泌 （氢化可的松；可的松等）w 性激素网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）外 内肾上腺皮质二、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团w 基本结构为甾核w C3的酮基w C4-5的双键w C20的羰基盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O，或有O与C18相联；对水盐代谢影响大糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C1
2、1上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、影响糖代谢，但对水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱第一节 糖皮质激素一、作用机制w 经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导w 非经典作用原理快速效应糖皮质激素受体(GR)w 由约800个氨基酸构成w 其C端与GCS结合；w 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区w N端的功能区 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关w 激素结合功能区 2与进入核内及形成二聚体有关 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90
3、)； 抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应GR受体激活后的反应w GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应（元件）成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响介质相关蛋白质合成 抗炎 w CBG 皮质激素 运载蛋白w S 激素w GR受体w HSP热休克蛋白w GRE糖皮质激素 反应元件图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响课间休息二、药理作用1. 允许作用 (permissive action) w 糖皮质激素
4、对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；即对另一种激素的调节起支持作用。w 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用2. 抗炎作用2. w对抗各种原因所致炎症（物理、化学、免疫、病原体等）w炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成w同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合 w作用机制(1)抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素 lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减 少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽(
5、2)抑制细胞因子的产生 促进白细胞的渗出、粘附； 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化； 血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、 分化； GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应(3)抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用(4)抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤(5)对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （作用可被GR拮抗剂
6、 RU38486所阻断）3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 w免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 w抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等4. 抗毒抗休克作用 w作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌
7、抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。5. 其他作用 w退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放w血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加 刺激骨髓造血功能 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时 间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 嗜酸性粒细胞数量减少w 中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;w 消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡w 骨骼骨质脱钙，骨质疏松三、体内过程w 口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12
8、小时w 90%以上与血浆蛋白结合77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合四、临床应用w 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除w 严重感染或炎症（合用足量抗生素） 严重急性感染，伴毒血症； 防止某些炎症后遗症。 w自身免疫性疾病及过敏性疾病： 风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病w 抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容
9、量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素w 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等w 局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎皮质调节系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺反馈调节通路w 正反馈调节 CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用w 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放六、生理效应w 糖代谢升高血糖（糖原合成 ）w 蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组
10、织蛋白质分解增加，合成抑制）w 脂肪代谢促进分解，抑制合成 - 血胆固醇 ，脂肪重新分布w 水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙w 核酸代谢诱导特殊mRNA合成 - 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 - 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取七、不良反应w 长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合症； 诱发或加重感染； 消化系统并发症； 心血管系统并发症：水钠储留血脂升高 高血压、动粥 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； 精神失常。其他：负氮平衡； 骨质疏松； 食欲增加； 低血钾； 高血糖倾向； 消化性溃疡； 欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）w 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或
11、萎缩 （ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药） 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）八、禁忌症w 严重精神病和癫痫；w 活动性消化性溃疡；w 骨折、创伤修复期；w 肾上腺皮质功能亢进；w 严重高血压，糖尿病，孕妇；w 抗菌药不能控制的感染等。九、用法与疗程w 大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克w 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等w 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失w 隔日疗法第二节 促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素(ACTH)w 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；w ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；w 可控制自身释放w 口服失效，只能注射应用w 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平w 易致过敏二、皮质激素抑制药w 米托坦选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带w 美替拉酮抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松Thanks课间休息
