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1、Rt-PA 2008年9月 2003年7月-2008年9月扩大时间窗溶栓急性卒中治疗13年来最大的进步欧洲协作性急性卒中研究-3（ECASS3）结果解读19952008rt-PAs Yesterday, today, and tommorrowNINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(欧盟)2007ECASS III 1996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)Pool anal
2、ysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISEPITHET SITS-ISTR1995ECASS(欧洲)时间1992-1994中心14个欧洲国家；75家中心设计随机，双盲，安慰剂对照人数620位中重度急性缺血性脑卒中时间窗 6小时剂量(rt-PA)1.1 mg/kg主要指标3个月时BI和mRS17.4%溶栓组出血明显高于对照（20% vs 6%），出血与高剂量/时间长/违反方案有关 分析87例时间窗3小时内，溶栓组无或轻微残疾的患者比例显著高于对照组（41%VS29%）NINDS(美国）1995ECASS(欧洲)时间199
3、1-1995设计随机，双盲，安慰剂对照人数624位（part 1: 291; part 2: 333）时间窗 3小时剂量(rt-PA)0.9 mg/kg主要指标Part 1: 24h恢复或NIHSS下降4分Part 2: 3个月时神经功能转归47%39%0获得改善的患者比率(%)Rt-PA(n=144)安慰剂(n=147)504030P=0.21NIHSS 中位数 8 12% patients with little or no disability31%20%26%39%38%50%32%44%n=168n=165P0.050-195-1000-11OR:1.7NINDS(美国）1995EC
4、ASS(欧洲)36小时内发生 ICHP0.001NIHSS prior to Rx% patients with good outcome(Rankin 0,1) at 3 months3个月后良好预后不同卒中亚型，评分，年龄有效进一步1年的随访证实这样的益处可持续达1年NINDS(美国）1995ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲) 美国FDA批准199619971998时间1996-1998中心欧洲14个国家/澳大利亚/新西兰108家设计随机，双盲，安慰剂对照人数800位时间窗6小时剂量(rt-PA)0.9 mg/kg主要指标3个月时神经功能转归（mRS0-1/2-6）n 安全性：溶栓
5、组出血率高（8.8% vs 3.3%）；病死率无显著差别n 结果提示6h内溶栓并不显著增加不良预后 大多数的患者（80%）是在发病3小时后接受溶栓治疗的NINDS(美国）1995ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲) 美国FDA批准199619971998时间1991-1993中心美国42家中心设计随机，双盲，安慰剂对照人数142位时间窗6小时剂量(rt-PA)0.9 mg/kg主要指标24h/3月神经功能转归85% 3h; 32%:5-6hATLANTIS1999 加拿大批准Part ANINDS(美国）1995ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲) 美国FDA批准1
6、99619971998时间1993-1998中心美国140家中心设计随机，双盲，安慰剂对照人数613位时间窗3-5小时剂量(rt-PA)0.9 mg/kg主要指标 3个月时神经功能转归89%:3-5hATLANTIS1999 加拿大批准Part B79%：4-5h中位数：4.4hNINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS(美国)200520071996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准Pool analysis of NINDS/ECASS/
7、ATLANTISReview of Thrombolysis for AISNINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS200520071996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AIS前三个OTT段对应的死亡风险比的95%CI在1的前后，无差异，仅4.5-6h时间段对应的死亡风险比提高为1.45(95%CI:1.02-
8、2.07)。脑实质出血（定义为高密度血肿体积超过梗塞体积的30%且有明显的占位效益）比例在rt-PA组和安慰剂组分别为5.9%和1.1%，但经过分析，脑实质出血与不同的OTT段和基线NIHSS评分无关，与rt-PA治疗(p=0.0001)和患者年龄(p=0.0002)有关。分析结果（按90 分钟分段分析） N = 2775 adjusted adjusted unadjusted unadjusted Time Interval (min) Time Interval (min) N N OR (95%CI) OR (95%CI) OR (95%CI) OR (95%CI) 0-903112.
9、81（1.75-4.50） 1.96（1.30-2.95） 91-1806171.55（1.12-2.15） 1.65（1.23-2.22） 181-2708011.40（1.05-1.85） 1.34（1.04-172） 271-36010461.15（0.90-1.47） 1.04（0.84-1.29） NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS200520071996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大
10、)Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISSITS-MOST(欧盟)NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS200520071996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准 中国SFDA批准STARS(美国)CASES(加拿大)Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for
11、AIS时间1997-1998中心美国57家中心设计多中心,四期临床试验人数389位主要指标30天时神经功能转归(mRS),颅内出血率等SITS-MOST(欧盟)30d90d 有32.6%的患者违背了试验方案，包括发病3小时以后给药（13.4%）, 在治疗24h内使用抗凝药物（9.3%），抗血小板药物（1.5%），基线收缩压高于185mmhg以及过量使用超10%等等。NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS200520071996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批
12、准 全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISSITS-MOST(欧盟)NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(欧盟)20071996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)Pool analysis of NINDS/ECASS/AT
13、LANTISReview of Thrombolysis for AISSITS-ISTR: SITS-International Stroke Thrombolysis RegisterAn observational safety monitoring study of Actilyse use in acute ischemic stroke in real clinical practiceAn online registry starting from Dec. 2002SITS-ISTR (2002- ) Any countries, Any time not restricted
14、 by the protocol 3h or out of 3h SITS-MOST (2002-2006) 14 countries of EU Comply with the protocol 3h SITS-NEW(2005-2009) 4 countries in AsiaComply with the protocol 3hCountryAustriaBelgiumDenmarkFinlandFranceGermanyGreeceItalyNetherlandsNorwayPortugalSpainSwedenUK285 sites6483 patientsCountryKoreaC
15、hinaSingaporeIndia The end time of total SITS-NEW is expected in the middle of 2009; Local data publication should be after the global. Thrombolysis with alteplase 345 h after AIS (SITS-ISTR): an observational studyThe Lancet online publication 2008 Sep.SITS-MOSTRCTSICH sits1.6%na SICH Cochrane7.3%8
16、.6%Mortality11.3%17.3%Indepen.54.8% 50.1%SITS-NEW CNSICH sits1.5%SICH Cochrane6.1%Mortality11.9%Indepen.54.6% Over 18000 patients67 patients in CNNINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASS II(欧洲/大洋洲)ATLANTIS200520071996199719981999200020012002200320042006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTISReview of Thrombolysis for AISSITS-MOST(欧盟)STARS(美国)CASES(加拿大)系统回顾系统回顾与与metameta 分析的证据分析的证据n 更新的meta分析：总结1966 - 2002年所有溶栓治疗结果 (包括链激酶、尿激酶、前尿激酶和rt-PA 的18个试验）n5727例患者，4984例为6h内用药n结果n6h以上使用者，致死颅
