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1、 自体脂肪移植在抑制瘢痕形成中的研究进展 李文珂 孙宇航 齐淑静 吴泽义 袁好军摘要瘢痕是机体创伤修复后的必然产物。创伤愈合时创面上成纤维细胞大量甚至过度增殖，创面局部胶原大量沉积，细胞外基质成分形成、降解失衡导致病理性瘢痕。如何有效抑制瘢痕增生一直是整形科、烧伤科和皮肤科等临床科室积极研究的热点问题。近年来，自体脂肪移植用于促进创面愈合、抑制瘢痕增生取得了良好的临床效果，其机制的研究一直是临床学者们致力研究的热点。现就自体脂肪移植技术的历史进展、自体脂肪移植治疗瘢痕的机制、脂肪移植在瘢痕治疗中的优势与不足进行综述。关键词自体脂肪移植;自体脂肪注射;脂肪干细胞;瘢痕;瘢痕防治R619+.6 文
2、献标志码A 1008-6455（2021）05-0169-04Research Progress of Autologous Fat Grafting in Inhibiting Scar FormationLI Wen-ke1，SUN Yu-hang2， QI Shu-jing2，WU Ze-yi1，YUAN Hao-jun2（1.School of Clinical Medicine， Hebei University of Engineering，Handan 056000，Hebei，China; 2.Department of Plastic Surgery，Affiliated H
3、ospital of Hebei University of Engineering，Handan 056000，Hebei，China）Abstract： Scar is the inevitable product of the body after wound repair. During wound healing， a large number or even excessive proliferation of fibroblasts on the wound surface，a large amount of local collagen deposition on the wo
4、und surface，formation of extracellular matrix components and imbalance of degradation lead to pathological scar. How to effectively inhibit scar has been a hot topic in plastic surgery， burn surgery， dermatology and other clinical departments.In recent years， autologous fat grafting has achieved goo
5、d clinical results in promoting wound healing and inhibiting scar， and its mechanism has been the focus of clinical researchers.This paper reviews the historical progress of autologous fat transplantation， the mechanism of autologous fat grafting in the treatment of scar， and the advantages and disa
6、dvantages of fat grafting in the treatment of scar.Key words： autologous fat grafting; autologous fat injection;adipose derived stem cells; scar; prevention and treatment of scar燒伤、外伤及外科手术后组织愈合，患处体表常可见病理性瘢痕形成。明显的瘢痕不仅影响体表外观，关节部位严重的瘢痕增生甚至可能造成机体的功能障碍。对患者的生理、心理健康造成极大的负面影响。传统的瘢痕治疗方法有外用硅酮类药物、弹力带压迫、激素注射、干扰
7、素注射及手术切除等。虽然有一定的效果，但术后效果不稳定、术后并发症的困扰，使得学者们寻求新的治疗方式。自体脂肪移植注射在瘢痕防治中表现出良好的临床疗效，不仅能够改善瘢痕的外观，而且使瘢痕的质地逐渐接近正常肤质。自体脂肪移植技术是病理性瘢痕防治方法的一项新突破。现就自体脂肪移植对瘢痕的防治研究进展做一综述。1 自体脂肪移植应用于临床的历史进展历经了一百多年历史演变的脂肪移植技术从最早的大块状脂肪移植逐渐演变为小块状、碎片状、粗大颗粒状、小颗粒状、乳糜状及干细胞水平。早在1889年，Meulery报道了首例自体脂肪移植，将自体的脂肪和网膜游离至膈肌和肝脏之间，良好的术后效果，成功地打开了脂肪移植技
8、术的“大门”。1893年，Gustav Neuber提出应用自体块状脂肪组织移植技术填充软组织缺损导致的局部凹陷，取得良好愈后效果。1895年，Czemy从臀部游离出脂肪组织用于双乳的修复重建，这一技术的开展为广大乳腺癌根治术后乳房重建带来新的术式。1909年，Lexer1将腹部游离出的块状脂肪垫填充在凹陷眼眶周围或鼻唇沟区域，并取得良好的修复效果，这是首次将自体脂肪移植技术应用于颌面外科。随后，很多学者相继将这一技术应用于面部凹陷或面部萎缩的修复，均取得较好的整复效果2。1956年，Peer3发现块状自体脂肪移植后，对于移植区血供吸收较差，脂肪存活率仅50%，遂提出将脂肪制成碎片状进行移植，
9、大大减少脂肪的吸收率。1986年，Illouz4提出将脂肪制成颗粒状进行移植的理论，同年，Ellenbogen5通过应用脂肪微粒注射移植技术修复颜面部萎缩，脂肪注射技术的应用大大减少了受区的术后瘢痕。1979年，Kehinde等将脂肪进行转化，得到脂肪前体细胞，将这些组织制成混悬液注射给鼠的腹腔内，一段时间后解剖实验鼠发现注射部位有成熟脂肪细胞成活，并形成体积较小的脂肪垫。1987年，Bircoll6首次提出对脂肪移植供区行肿胀麻醉，利用局部抽吸的方式开展吸脂技术，这使得供区切开取脂成为历史，并减轻供区术后瘢痕。Moscona和 Robeito7-8提出多位点、小剂量的脂肪注射。同年，很多学者
10、相继应用脂肪微粒注射移植技术进行修复重建，使得局部注射脂肪技术逐渐得到完善。1995年，Coleman9将脂肪移植抽吸和注射技术进一步改良，脂肪的存活率得到革命性提高。1999年，Javier de Benito10发现凹陷性瘢痕局部注射颗粒脂肪后，不仅使瘢痕外观得到改善，而且使瘢痕质地接近正常肤质，避免瘢痕组织与皮下筋膜粘连导致局部外观障碍。这一重大发现为后续学者们对于瘢痕的防治提供了新思路。自发现脂肪移植技术可抑制瘢痕增生以来，该技术历经几十年的发展，已成功实现应用乳糜化脂肪、脂肪干细胞水平或脂肪组织的外泌体来进行实验研究，并取得突破性进展。2 自体脂肪注射治疗瘢痕的机制机体脂肪组织中含有
11、大量成熟的脂肪细胞、脂肪前体细胞、间充质干细胞、细胞外基质，以及这些细胞或细胞外基质通过内分泌、旁分泌、自分泌的方式分泌的各种细胞因子。这些成分在抑制瘢痕增生过程中起到关键性作用。2.1 调节免疫机制，促进创面愈合：伤口愈合的机制是相当复杂的，这个过程依次为：炎症反应期、增生期（肉芽期）和重塑期。然而免疫调节机制的紊乱常常导致损伤组织严重的炎症反应，致使伤口愈合时间延长，形成明显的病理性瘢痕。有研究发现，将脂肪组织注射至伤口边缘时，脂肪间充质干细胞迅速被伤口周围的炎症环境激活，与T细胞和巨噬细胞相互作用，免疫调节功能被迅速启动，然后通过上调前列腺素E2（prostaglandin E-2，PG
12、E2）的表达，增加环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的活性，从而抑制创面的炎症反应，促进伤口的愈合11。2001年，Zuk等12从制作的脂肪悬液中提出脂肪组织来源干细胞。随后在第二届国际脂肪应用技术年度会议上正式将人脂肪来源干细胞命名为脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）。研究发现，ADSCs不仅具有多向分化潜能，而且具有自分泌、旁分泌功能。可以分泌各种趋化因子、炎性因子、细胞外基质类及生长因子类物质13。ADSCs可分泌各种免疫调节剂，如：IL-10、IL-6、IDO、PGE2、HLA-G5、TGF-、HGF、NO及LIF等
13、14。Pilny E15等发现在损伤的组织中注射入脂肪组织后，ADSCs分泌的IL-6可刺激促血管生成的具有M2表型的巨噬细胞，调节免疫机制，抑制炎症反应，激活损伤组织血管生成、修复。Manning等16通过研究证实ADSCs抑制炎症主要通过下调白三烯和其他炎症趋化因子，如IL-1、IL-6、IL-12、TNF-，早期抑制白细胞游走聚集，因此伤口局部的炎症反应被削弱，创面实现尽早上皮化，减小瘢痕增生的风险。研究发现ADSCs中组织相容性复合体MHC2 II类分子及CD40等低表达或不表达，抑制了T细胞活化，免疫原性减小，但仍可有效抑制CD4+、CD8+ T淋巴细胞增殖，并通过细胞自身的分泌的吲
14、哚2，3-双加氧酶、IL-10、NO、PGE2等細胞因子，调节免疫，加速创面愈合由炎症反应期向肉芽期过度，减轻瘢痕的增生17。2.2 抗过度纤维化作用：病理性瘢痕组织学特点为成纤维细胞过度增殖，胶原生成增多、降解减少，平衡机制被打破，导致细胞外基质过度沉积。Khouri等18发现脂肪组织注射至瘢痕处，可有效抑制胶原过度沉积进而改善瘢痕的外观及并发症的产生。-平滑肌肌动蛋白（-SMA）广泛分布于肌肉和血管平滑肌中，但当它处于过度表达的异常状态时，可促进肌成纤维细胞成熟，在促进创面愈合的同时，合成分泌大量胶原、生长因子、酶类物质，使细胞外基质分泌、降解失衡，大量细胞外基质沉积，导致病理性瘢痕19。
15、还有学者发现成纤维细胞合成核心蛋白聚糖（DCN）能够显著抑制成纤维细胞增殖20。DNC还可以与转化生长因子-（TGF-）结合，降低其活性，从而抑制成纤维细胞活性21，DNC亦可降低-SMA活性，起到抗纤维化，抑制瘢痕增生作用。根据这些作用机制，近期有学者通过将ADSCs注射至兔耳增生性瘢痕发现，ADSCs可显著抑制-SMA的mRNA和蛋白的表达，促进DNC蛋白及其mRNA的表达，对创伤愈合修复起到抗过度纤维化的作用22。Verhoekx等23发现ADSCs通过下调-SMA的水平来抑制掌腱膜挛缩病中的成纤维细胞。Yun等24发现ADSCs在注射至瘢痕组织中，早期MMP1、TGF-3表达增高，晚期
16、-SMA和MMP1的高表达被抑制，进而抑制创面过度纤维化。Zhang等25通过向兔耳增生性瘢痕局部注射ADSCs发现其降低-SMA和I型胶原基因的表达，减少胶原在创面局部的沉积，局部抗纤维化，治疗病理性瘢痕。Hu等26发现来自ADSCs的外泌体（ADSCs-EXO）可以下调胶原蛋白的表达，减少胶原组织的局部聚集，减小瘢痕增生几率，促进创面愈合。Shen等27研究发现ADSCs-EXO中有丰富的MiR-19a，ADSC-EXO-miR19a通过抑制HIPK2的表达，抑制角膜角细胞向成纤维细胞分化，还可以降低角化细胞中-SMA和细胞外基质相关蛋白水平，这均提示着ADSCs-EXO的抗纤维化作用，可以在瘢痕防治中起到关键性作用。2.3 抗氧化作用：机体受到外伤后，局部组织的微循环被破坏，患处炎症反应启动导致局部耗氧量增多，局部
