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1、 肝纤维化无创诊断的现况分析 李涛李勇忠谭敦勇杨晓萌摘要肝纤维化是各种慢性肝病发展成肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的转折点，因此，对其进行早期诊断和干预显得尤为重要。而传统对于肝纤维化诊断的金标准为肝活检，其是根据负压吸引原理，采用快速穿刺方法，从肝内取少量肝组织，进行病理结果分析，但也存在局限性，如对患者的创伤性以及实施条件的高要求性。近些年来，国内外众多学者致力于肝纤维化的无创诊断研究，主要包括两个方面，一是通过血清生化检测，二是通过物理成像技术。本综述旨在系统分析各种非侵入性方法的优劣，以及探讨随着医学的发展，肝纤维化的无创诊断能否接近甚至替代肝脏活检技术。关键词肝纤维化;肝活检;超声波;肝脏弹
2、性成像检测;血清标志物;血清学模型 R512.62 A 1674-4721（2019）11（b）-0028-04Current status analysis of noninvasive diagnosis of liver fibrosisLI Tao1，2 LI Yong-zhong1，2 TAN Dun-yong1 YANG Xiao-meng1，21. Department of Clinical Medicine， Jishou University School of Medicine， Hunan Province， jishou 416000， China; 2. Depar
3、tment of Infection Disease， the First Peoples Hospital of Huaihua City， Hunan Province， Huaihua 418000， ChinaAbstract Liver fibrosis is a turning point in the development of various chronic liver diseases into liver cirrhosis， liver failure and even liver cancer. Therefore， early diagnosis and inter
4、vention are particularly important. The traditional gold standard for the diagnosis of liver fibrosis is liver biopsy. It is based on the principle of negative pressure attraction， useing a rapid puncture method to take a small amount of liver tissue from the liver for pathological analysis， but it
5、also has limitations， such as the trauma to the patients and the high requirements of the implementation conditions. In recent years， many scholars at home and abroad have devoted themselves to the noninvasive diagnosis of liver fibrosis， which mainly includes two aspects， one is through serum bioch
6、emical detection， and the other is through physical imaging technique. This review aims to systematically analyze the pros and cons of various non-invasive methods and to explore whether non-invasive diagnosis of liver fibrosis can approach or even replace liver biopsy techniques with the developmen
7、t of medicine.Key words Liver fibrosis; Liver biopsy; Ultrasound; Liver elastography; Serum markers; Serological model各種慢性肝病的最终病理结局多是肝纤维化，随着肝纤维化的发展，导致正常的肝脏组织出现广泛的肝细胞坏死，进而形成结节再生，肝组织出现假小叶，肝脏也会开始变形、变硬，最后形成肝硬化（cirrhosis），而机体因为门静脉高压、肝衰竭或肝癌等的发生而出现一系列并发症1。从整个过程来看，肝纤维化是病情发展的转折点，所以要对其进行早期诊断和干预。而传统对于肝纤维化诊断的金标
8、准为肝活检（liver biopsy），但其自身也存在创伤性、取样局限性、对患者的选择有高要求等缺点。近些年来，国内外众多学者致力于肝纤维化的无创诊断研究，主要包括两个方面，一是通过血清生化检测（serum biochemical detection），二是通过物理成像技术（physical imaging technique），如肝纤维化血清（直接和间接血清）生化标志物、超声多普勒（ultrasonic Doppler）、肝脏弹性成像检测等物理技术2。本文就非侵袭性的肝纤维化诊断方式作一综述。1血清学诊断指标1.1直接指标在正常的肝脏中，肝细胞外基质（ECM）是高度动态的基底层，保持着合成与
9、降解的平衡。当肝脏组织出现持续性的纤维化病变，将会出现ECM的异常累积。有一些血清学指标可以直接反映ECM的代谢，将其称为肝纤维化直接血清学指标，目前研究主要包括四项：透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、型前胶原肽（PP）和前胶原（Pcin）、型胶原（C-）3-5。1.1.1肝纤维化直接血清学指标 肝脏内皮细胞可以对血液系统中的HA进行摄取，再经特异的HA酶水解，最后从肾脏排出。利用HA的这一代谢特性可以反映出肝内皮细胞的功能，分析患者血清HA含量，进而对肝脏纤维化程度作出预测。LN聚集在细胞基底膜的透明层，紧贴基质部，参与基底膜骨架的构成，可调节细胞的生长。当肝脏发生纤维化时，LN会沉积于
10、肝窦内，促使肝窦毛细血管化。PP反映肝内型胶原合成，其广泛存在于上皮组织及结缔组织中，在活动性肝纤维化中可有显著的变化，与病变程度密切相关，在病变早期即可明显增高，另外，持续性的PP升高可提示病情恶化，而其将至正常可预示病情好转。C-是基底膜的主要胶原成分，主要在肝脏中合成与代谢，正常肝脏中C-含量极少，随着肝脏炎症及纤维化的进展表现为逐渐升高趋势。C-对早期诊断有参考价值，能反映肝纤维化程度，也可评估药物疗效以及患者预后，血清C-水平与肝组织学改变一致，但是在急性肝炎期，体内C-合成与健康人基本相同。李莉等6对135例慢性乙肝患者使用多元Logistic回归分析，建立回归方程，筛选预测肝纤维
11、化影响因素，结果表明，HA、LN、PP、Pcin、C-是肝纤维化的影响因素（P0.05），且其预测率与肝纤维化分期成正相关。王晓娜7对50例患者研究发现在各类肝病患者中，上诉的肝纤维化指标浓度均高于正常人，其对肝病患者早期的肝纤维化具有较好的诊断价值。1.1.2壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1） 近年来，微陣列技术的成熟使得全基因组的基因表达模式能够被分析识别，从而区分出组织特异性和广泛表达的非特异性基因。有研究发现，CHI3L1又称为YKL-40，也是一种较为优秀的无创肝纤维化分期指标。Dezso等8通过对32位受试者进行试验，检测了31个人类组织的全基因组表达，鉴定出所有组织中表达的237
12、4个管家基因，发现CHI3L1在肝中表达水平最高。各项数据显示，CHI3L1在肝细胞中大量表达，是肝脏组织的特异性表达基因。李洪等9收集165例慢性肝病患者资料，均进行肝组织病理学检查，检测血清CHl3L1浓度、肝纤维化四项、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）与血小板（PLT）比值指数（APRI）、基于4因子的肝纤维化（fibrosis 4，FIB-4）评分，以肝穿刺病理结果为依据，比较血清CHI3L1与其他几种方法对显著肝纤维化和肝硬化诊断的优劣，结果显示，血清CHI3Ll水平随着纤维化分期增加而增加，并在肝硬化期最高，在S0S1期、S2S3期和S4期的水平分别为62.82（41.4087.20
13、）、70.94（48.47122.60）和141.06（78.18197.40），组间比较，差异均有统计学意义（P0.001）。利用多因素逻辑分析矫正混杂因素后，结果表明，CHI3L1是显著纤维化和肝硬化的独立预测指标。此外，CHI3L1联合无创诊断模型能够进一步提高诊断效能。1.2间接指标随着对肝纤维化的更深入研究，将单个血清学指标进行组合，并结合患者的年龄、性别等因素，国内外研究建立了多个肝纤维化数学模型，经临床对比研究证实，部分参数模型对于肝纤维化有一定的诊断效能。1.2.1 APRI评分 APRI由Wai等10在2003年针对丙肝患者设计了一系列参数模型，研究纳入年龄、性别、种族等一般
14、资料以及血清生化相关指标，然后筛选出具有价值的独立预测因子，对比分析不同预测因子联合的结果，最终发现由AST/PLT组合的最简单的模型，精确度却是最高，其计算公式为：APRI=（AST/正常上限值）/PLT100%。赵文11选择337例慢性肝病患者，签署知情同意后行肝穿刺活检，并于操作前抽取血液作生化检查，根据生化结果，计算FIB-4。应用受试者工作特征曲线（ROC）对比分析，发现APRI评分对于肝纤维化的预测与肝穿刺活组织检查结果具有良好的一致性。1.2.2 FIB-4评分 该模型由Sterling等12于2006年首先提出，纳入了AST、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、PLT和年龄等变量，计算
15、公式为：FIB-4=（年龄AST）/（PLTALT1/2）。其可较灵敏地反映肝脏的纤维化程度，对慢性肝病患者的病情评估（condition assessment）以及治疗的预后具有指导价值。何丽华等13通过分析218例乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，评估FIB-4与APRI评分对肝纤维化严重程度的预测价值，结果表明，两者均与患者肝纤维化的严重程度成正相关，且FIB-4对于病变早期患者的评估价值更高。1.2.3 FibroTest评分 是2001年由MULTIVIRC研发小组14针对丙型肝炎病毒（HCV）感染患者首次提出，他们通过PCR检测出丙型肝炎患者均进行肝脏活检并通过病理结果分期，所以患者
16、在操作前均采集血样，通过纳入多项生化指标设计纤维化指数，采用Logistic回归分析、ROC分析，最终结果发现，纳入的2巨球蛋白、2球蛋白（或触珠蛋白）、球蛋白、载脂蛋白A1、谷氨酰转肽酶、和总胆红素的FibroTest指数最有诊断价值。2006年，法国国家卫生局（French National Health Service）首次提出FibroTest可作为慢性丙肝患者肝纤维化的一线评估工具15。且目前认为FibroTest对肝纤维化的评估准确性略优于APRI和FIB-4等16。1.2.4 GP模型 为Liu等17结合常规的实验室变量组成建立的一个的简单数学模型，由常规的实验室变量组成，计算公式：球蛋白（Glo）（g/L）10/PLT（109
