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1、执业兽医师复习资料：Antimicrobial Agents抗微生物药物第一节概论 第二节抗生素 第三节化学合成抗菌药 第四节抗真菌与抗病毒药第二节抗生素青霉素的发现：1928年的一天，弗莱明在研究导致人体发热的葡萄球菌时，发现平皿上污染的青霉菌有拮抗和溶解球菌菌落的现象，后来从青霉菌培养物中获得一活性物质，称之为“青霉素”。澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明获1945年诺贝尔生理学和医学奖。一、-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）（一）-内酰胺类抗生素的特性（二）青霉素类抗生素（三）头孢菌素类抗生素（四）-内酰胺酶抑制药及其复方制-La
2、ctam antibiotics:指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，母核中的-内酰胺环是抗菌活性基团。具有抗菌作用强，毒性低、临床疗效好的优点分类(classification)：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸非典型的-内酰胺类抗生素（青霉烯类、碳青霉烯类、单酰胺环类、氧头孢烯类、-内酰胺酶抑制剂）(一)-内酰胺类抗生素的共性1)化学结构：青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。母核中-内酰胺环是抗菌作用所必需，侧链则决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。2)有交叉过敏反应 天然
3、青霉素和半合成青霉素（完全交叉过敏反应） 天然青霉素和头孢菌素类（部分交叉过敏反应） 半合成青霉素和头孢菌素类（部分交叉过敏反应）3)抗菌机理相同通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）抑制胞壁粘肽合成，造成菌胞壁缺损，大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破裂、死亡;促发自溶酶活性，使细菌自溶或胞壁溶解而死亡。由于哺乳动物细胞无细胞壁，不受-内酰胺类抗生素的影响，故对动物的毒性小。4)有六种药物作用类型根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同；将-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型：I类：窄谱抗生
4、素:如青霉素G及青霉素V，容易透过G+粘肽层，但不能透过G-菌的外膜障，属于仅对G+菌有效而对G-菌无效的窄谱抗生素；II类：广谱-内酰胺类:如氨苄西林、羧苄西林、阿莫西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过G+菌的粘肽层，又能很好地透过G-菌的外膜，因而广谱抗菌，但对G+菌的作用不如青霉素G； 类：不耐酶的青霉素如青霉素G，能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对G+球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；V 类：耐革兰阳
5、性球菌产生少量的酶如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI 类：耐酶药如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。5)耐药机制产生水解酶 内酰胺酶使内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。与药物结合 内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism）。 改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，与药物的
6、亲和力下降。改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。 增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 缺乏自溶酶： 对某些金葡菌杀菌力差与此有关（二）青霉素类为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，内酰胺环是抗菌活性的重要部分天然青霉素（natural occurring penicillins)：杀菌力强、毒性低、价廉，抗菌谱窄、胃酸和酶水解，对金葡菌易产生耐药性。半合成青霉素(semisynthetical penicillins)：广谱(broad spectrum)
7、、耐酸、耐酶(resistance to -lactamase )。1、天然青霉素从青霉菌的培养液中可获取F、G、K、X 等青霉素成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；青霉素（benzylpenicillin，苄青霉素、青霉素G）：理化性质：钾盐、钠盐，遇酸、碱、氧化剂迅速失效、水溶液易失效。药动学：内服易破坏，注射给药吸收迅速，分布广泛。半衰期短。多以原形由尿液排出。Be destroyed by gastric acid content. 脑脊液中浓度低，炎症时可达有效浓度。药理作用(antimicrobial activity)：窄谱繁殖期杀菌剂，革兰氏阳性和阴性
8、球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌、螺旋体。Bactericidal agent of narrow spectrum;Gram positive and gram negative cocci; Gram positive bacilli; actinomyces; spirochetes耐药性(bacterial resistance)：耐药金葡菌（头孢菌素类、红霉素、氟喹诺酮类治疗）应用：一般采用注射给药。（1）革兰氏阳性球菌感染：猪链球菌病、鸡葡萄球菌病、马腺疫等；（2）革兰氏阳性杆菌感染：破伤风（应与抗破伤风血清合用）、炭疽杆菌，猪丹毒、气肿疽（产气夹膜杆菌）、放线菌病；（3）犬钩端螺旋体
9、病；（4）革兰氏阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌不良反应：局部刺激、过敏反应(hypersensitivity)。可用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药治疗过敏反应。普鲁卡因青霉素(procaine benzylpenicillin)：肌注后缓慢吸收，维持时间长，轻度感染或维持剂量苄星青霉素(benzathine benzylpenicillin)：预防或长期用药2、半合成青霉素特点：改变侧链，耐酸(resistance to gastric acid)或耐酶(resistance to -lactamase)、广谱(broad spectrum)、抗绿脓杆菌(antipseudomonas)。主要
10、药物：耐酸，不耐酶：青霉素V，非奈西林，可注射和口服不耐酸，耐酶：甲氧西林，抗耐药金葡菌耐酸，耐酶：苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)（吸收好，血药浓度高），双氯西林，抗耐药金葡菌。耐酸，不耐酶，广谱：氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)。抗革兰氏阴性菌，可内服给药。不耐酸，广谱：羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林（piperacillin），主要用于绿脓杆菌感染。注射。阿莫西林(羟氨苄青霉素Amoxicillin)阿莫西林钠盐和阿莫西林三水化物盐。在碱性溶液中可迅速破坏，应避免与磺胺嘧啶钠、碳酸氢钠等碱性药物合用。
11、主要剂型有可溶性粉、片剂、胶囊、注射用粉针、注射用混悬液、注射用油剂和长效注射油剂等。（1）药理作用抗菌谱：G+ 、G- （杆菌、球菌），对耐药的金黄色葡萄球菌无效。比氨苄青霉素增强23倍。与克拉维酸联合应用，可克服它不能耐青霉素酶的缺点，从而增加抗菌谱，扩大临床应用。（2）药物动力学特点： 内服的生物利用度是青霉素的5倍，是氨苄青霉素的2倍。（3）应用：乳腺炎、子宫内膜炎。（三）头孢菌素类（先锋霉素类）（Cephalosporins）头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C，水解得到母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是内酰胺
12、环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。特点：杀菌力强、抗菌谱广、毒性小、过敏反应少、对酸和-内酰胺酶比青霉素类稳定。应用：内服或注射，主要用于宠物，耐药金葡菌和革兰氏阴性杆菌感染。很少作为首选药。不良反应：过敏。肾功能不良者慎用。分类：根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。几代头孢菌素的特点第一代(first generation)：革兰氏阳性球菌，不耐酶，对绿脓杆菌无效。第二代(second generation)：阳性球菌作用减弱，阴性菌作用增强，耐酶，对绿脓杆菌无效。第三代(third generation)：阴性菌作用强，高度耐酶，对
13、绿脓杆菌有效。第四代(forth generation)：抗菌谱更广，对酶高度稳定，消除半衰期长，无肾毒性。药物抗菌谱对-内酰胺酶的稳定性肾毒性临床用途第一代噻吩、唑啉、氨苄、拉啶、头孢羟氨苄窄，与PG相似，G+2、3代,G-差部分稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）较大耐药金葡菌感染第二代呋辛、孟多、克洛比一代光，G+1代，3代，部分对厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效稳定低G-菌感染第三代噻呋、噻肟、他定、曲松、哌酮更广，G+1、2代，对绿脓杆菌、厌氧菌有效较高稳定无尿路感染严重感染第四代吡肟、匹罗G+作用增强，G-3代，对绿脓杆菌、厌氧菌有效较高稳定无替代第三代用于G-感染临床应用第一代主要用于耐药金
14、葡菌和敏感菌（G-）所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于产酶耐药阴性杆菌和敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的阴性杆菌感染，败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。主要药物头孢噻吩（cefalothin） 头孢氨苄(cefalexin) 头孢唑啉(cefazolin)头孢拉定(cefradine) 头孢噻呋(ceftiofur)（四）-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂（-lactamase inhibitors）该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与内酰胺酶呈不可逆
15、性结合，抑制其活性从而保护内酰胺类抗生素的活性。对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的 -内酰胺酶作用弱；不单独用于抗菌，联合应用或组成复方制剂。药物： 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）， 舒巴坦（sulbactam ,青霉烷砜钠），他唑巴坦（tazobactam）复方制剂： 阿莫西林克拉维酸（奥格门丁）， 氨苄西林+舒巴坦阿莫西林/克拉维酸钾(2：1或4：1)：奥格门汀Augmentin 片剂、针剂氨苄西林钠/舒巴坦钠(2：1) ：优立新Unasyn注射剂其他-内酰胺类抗生素碳青霉烯类： 亚安培南（imipenem）、泰能（tienam）、美罗培南（meropenem）。头霉素类（cepharmycins）：头孢西丁（cefoxitin）头孢美唑（cefmetazole）氧头孢烯类（oxacephalosporins）：拉氧头孢（latamoxef）、氟氧头孢（flom
