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1、执业兽医师复习资料:Antimicrobial Agents抗微生物药物第一节概论 第二节抗生素 第三节化学合成抗菌药 第四节抗真菌与抗病毒药第二节抗生素青霉素的发现:1928年的一天,弗莱明在研究导致人体发热的葡萄球菌时,发现平皿上污染的青霉菌有拮抗和溶解球菌菌落的现象,后来从青霉菌培养物中获得一活性物质,称之为“青霉素”。澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究,而与弗莱明获1945年诺贝尔生理学和医学奖。一、-内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)(一)-内酰胺类抗生素的特性(二)青霉素类抗生素(三)头孢菌素类抗生素(四)-内酰胺酶抑制药及其复方制-La
2、ctam antibiotics:指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素,母核中的-内酰胺环是抗菌活性基团。具有抗菌作用强,毒性低、临床疗效好的优点分类(classification):青霉素类:基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类:基本结构为7-氨基头孢烷酸非典型的-内酰胺类抗生素(青霉烯类、碳青霉烯类、单酰胺环类、氧头孢烯类、-内酰胺酶抑制剂)(一)-内酰胺类抗生素的共性1)化学结构:青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。母核中-内酰胺环是抗菌作用所必需,侧链则决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。2)有交叉过敏反应 天然
3、青霉素和半合成青霉素(完全交叉过敏反应) 天然青霉素和头孢菌素类(部分交叉过敏反应) 半合成青霉素和头孢菌素类(部分交叉过敏反应)3)抗菌机理相同通过竞争细菌的粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)抑制胞壁粘肽合成,造成菌胞壁缺损,大量水分涌进菌体,使菌肿胀、破裂、死亡;促发自溶酶活性,使细菌自溶或胞壁溶解而死亡。由于哺乳动物细胞无细胞壁,不受-内酰胺类抗生素的影响,故对动物的毒性小。4)有六种药物作用类型根据药物通过第一道穿透屏障的易难度;对-内酰胺酶的稳定性;与靶位的亲和力不同;将-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型:I类:窄谱抗生
4、素:如青霉素G及青霉素V,容易透过G+粘肽层,但不能透过G-菌的外膜障,属于仅对G+菌有效而对G-菌无效的窄谱抗生素;II类:广谱-内酰胺类:如氨苄西林、羧苄西林、阿莫西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素,既能适度透过G+菌的粘肽层,又能很好地透过G-菌的外膜,因而广谱抗菌,但对G+菌的作用不如青霉素G; 类:不耐酶的青霉素如青霉素G,能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活,不能到达PBPS 部位,因此,产酶菌株对其产生明显的耐药性;IV 类:耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等,对G+球菌的产酶菌株有效,但对染色体突变而改变PBPS结构者无效;V 类:耐革兰阳
5、性球菌产生少量的酶如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效,大量酶时则被水解失活;VI 类:耐酶药如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等,对酶十分稳定,即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗菌作用,但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。5)耐药机制产生水解酶 内酰胺酶使内酰胺环水解裂开,失去抗菌活性。与药物结合 内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合,使药物停留在浆膜外间隙中,不能达到靶位PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”(trapping mechanism)。 改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs,与药物的
6、亲和力下降。改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白(porin)结构性质使结合力降低,减少porin的数量甚至使之消失。 增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统,是一组跨膜蛋白,由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 缺乏自溶酶: 对某些金葡菌杀菌力差与此有关(二)青霉素类为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物,内酰胺环是抗菌活性的重要部分天然青霉素(natural occurring penicillins):杀菌力强、毒性低、价廉,抗菌谱窄、胃酸和酶水解,对金葡菌易产生耐药性。半合成青霉素(semisynthetical penicillins):广谱(broad spectrum)
7、、耐酸、耐酶(resistance to -lactamase )。1、天然青霉素从青霉菌的培养液中可获取F、G、K、X 等青霉素成分,其中以青霉素G 性质稳定,抗菌作用强,产量高,用于临床;青霉素(benzylpenicillin,苄青霉素、青霉素G):理化性质:钾盐、钠盐,遇酸、碱、氧化剂迅速失效、水溶液易失效。药动学:内服易破坏,注射给药吸收迅速,分布广泛。半衰期短。多以原形由尿液排出。Be destroyed by gastric acid content. 脑脊液中浓度低,炎症时可达有效浓度。药理作用(antimicrobial activity):窄谱繁殖期杀菌剂,革兰氏阳性和阴性
8、球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌、螺旋体。Bactericidal agent of narrow spectrum;Gram positive and gram negative cocci; Gram positive bacilli; actinomyces; spirochetes耐药性(bacterial resistance):耐药金葡菌(头孢菌素类、红霉素、氟喹诺酮类治疗)应用:一般采用注射给药。(1)革兰氏阳性球菌感染:猪链球菌病、鸡葡萄球菌病、马腺疫等;(2)革兰氏阳性杆菌感染:破伤风(应与抗破伤风血清合用)、炭疽杆菌,猪丹毒、气肿疽(产气夹膜杆菌)、放线菌病;(3)犬钩端螺旋体
9、病;(4)革兰氏阴性球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌不良反应:局部刺激、过敏反应(hypersensitivity)。可用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药治疗过敏反应。普鲁卡因青霉素(procaine benzylpenicillin):肌注后缓慢吸收,维持时间长,轻度感染或维持剂量苄星青霉素(benzathine benzylpenicillin):预防或长期用药2、半合成青霉素特点:改变侧链,耐酸(resistance to gastric acid)或耐酶(resistance to -lactamase)、广谱(broad spectrum)、抗绿脓杆菌(antipseudomonas)。主要
10、药物:耐酸,不耐酶:青霉素V,非奈西林,可注射和口服不耐酸,耐酶:甲氧西林,抗耐药金葡菌耐酸,耐酶:苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)(吸收好,血药浓度高),双氯西林,抗耐药金葡菌。耐酸,不耐酶,广谱:氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)。抗革兰氏阴性菌,可内服给药。不耐酸,广谱:羧苄西林(carbenicillin),哌拉西林(piperacillin),主要用于绿脓杆菌感染。注射。阿莫西林(羟氨苄青霉素Amoxicillin)阿莫西林钠盐和阿莫西林三水化物盐。在碱性溶液中可迅速破坏,应避免与磺胺嘧啶钠、碳酸氢钠等碱性药物合用。
11、主要剂型有可溶性粉、片剂、胶囊、注射用粉针、注射用混悬液、注射用油剂和长效注射油剂等。(1)药理作用抗菌谱:G+ 、G- (杆菌、球菌),对耐药的金黄色葡萄球菌无效。比氨苄青霉素增强23倍。与克拉维酸联合应用,可克服它不能耐青霉素酶的缺点,从而增加抗菌谱,扩大临床应用。(2)药物动力学特点: 内服的生物利用度是青霉素的5倍,是氨苄青霉素的2倍。(3)应用:乳腺炎、子宫内膜炎。(三)头孢菌素类(先锋霉素类)(Cephalosporins)头孢菌素类(cephalosporins)是由头孢菌素C,水解得到母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是内酰胺
12、环,与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。特点:杀菌力强、抗菌谱广、毒性小、过敏反应少、对酸和-内酰胺酶比青霉素类稳定。应用:内服或注射,主要用于宠物,耐药金葡菌和革兰氏阴性杆菌感染。很少作为首选药。不良反应:过敏。肾功能不良者慎用。分类:根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。几代头孢菌素的特点第一代(first generation):革兰氏阳性球菌,不耐酶,对绿脓杆菌无效。第二代(second generation):阳性球菌作用减弱,阴性菌作用增强,耐酶,对绿脓杆菌无效。第三代(third generation):阴性菌作用强,高度耐酶,对
13、绿脓杆菌有效。第四代(forth generation):抗菌谱更广,对酶高度稳定,消除半衰期长,无肾毒性。药物抗菌谱对-内酰胺酶的稳定性肾毒性临床用途第一代噻吩、唑啉、氨苄、拉啶、头孢羟氨苄窄,与PG相似,G+2、3代,G-差部分稳定(但对金葡菌所产的酶稳定)较大耐药金葡菌感染第二代呋辛、孟多、克洛比一代光,G+1代,3代,部分对厌氧菌有效,对绿脓杆菌无效稳定低G-菌感染第三代噻呋、噻肟、他定、曲松、哌酮更广,G+1、2代,对绿脓杆菌、厌氧菌有效较高稳定无尿路感染严重感染第四代吡肟、匹罗G+作用增强,G-3代,对绿脓杆菌、厌氧菌有效较高稳定无替代第三代用于G-感染临床应用第一代主要用于耐药金
14、葡菌和敏感菌(G-)所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染;第二代可用于产酶耐药阴性杆菌和敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染;第三代用于危及生命的阴性杆菌感染,败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染,有效控制严重的铜绿假单胞菌感染;第四代用于对第三代耐药的细菌感染。主要药物头孢噻吩(cefalothin) 头孢氨苄(cefalexin) 头孢唑啉(cefazolin)头孢拉定(cefradine) 头孢噻呋(ceftiofur)(四)-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂(-lactamase inhibitors)该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性,与内酰胺酶呈不可逆
15、性结合,抑制其活性从而保护内酰胺类抗生素的活性。对质粒编码的-内酰胺酶敏感,对染色体介导的 -内酰胺酶作用弱;不单独用于抗菌,联合应用或组成复方制剂。药物: 克拉维酸(clavulanic acid,棒酸), 舒巴坦(sulbactam ,青霉烷砜钠),他唑巴坦(tazobactam)复方制剂: 阿莫西林克拉维酸(奥格门丁), 氨苄西林+舒巴坦阿莫西林/克拉维酸钾(2:1或4:1):奥格门汀Augmentin 片剂、针剂氨苄西林钠/舒巴坦钠(2:1) :优立新Unasyn注射剂其他-内酰胺类抗生素碳青霉烯类: 亚安培南(imipenem)、泰能(tienam)、美罗培南(meropenem)。头霉素类(cepharmycins):头孢西丁(cefoxitin)头孢美唑(cefmetazole)氧头孢烯类(oxacephalosporins):拉氧头孢(latamoxef)、氟氧头孢(flom