他汀类药物非降脂作用研究新进展他汀类降脂药通过抑制3-轻基-甲基戊二酰辅酶A (HMG-COA)还原 酶而起到降脂作用主要包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他 汀等多种药物，被广泛应用于血脂异常的相关性疾病，特别是动脉粥样硬 化，高血压和冠心病等心血管疾病近年来发现他汀类药物的作用除降脂 以外还有多种作用，包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、 抗氧化、促新生血管生成、抗血小板聚集、稳定动脉粥样硬化(AS)斑块、 抑制心肌肥厚，抗心律失常［1］等本文将着重阐述他汀类降脂药的非降 脂作用的新近研究进展1改善血管内皮功能？动脉粥样硬化性疾病的主要原因之一是内皮功能受损血管内皮功能 紊乱则引起血管扩张和收缩、抗炎和促炎及抗氧化和促氧化之间平衡失 调近年来研究发现他汀类降脂药对改善血管内皮功能，提高血管内皮对 扩血管物质的反应性起重要作用引起内皮功能紊乱的最主要机制是内皮 一氧化氮合酶(NOS)的稳定性下降一氧化氮(NO)是重要的血管舒张因子 之一，近年研究表明，当患者存在高血压及高血脂等代谢指标异常时，内 皮功能受损，NO的生成与分泌下降［2］他汀类降脂药改善内皮功能的可 能机制是，他汀类药物对血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的潜在调节作 用，产生内皮源性的舒张因子(往往是“一氧化氮”)所涉及的关键酚，在 调节心血管功能起作用［3］他汀类药物能增加eNOS表达水平的同时抑制诱 导性一氧化氮合酚(iNOS)合成，恢复eNOS与iNOS的动态平衡，从而保护 了内皮的完整功能［4］。
研究发现，阿托伐他汀具有降脂以外的改善内皮 功能的作用，且具有量效关系他汀类药物还可通过抑制血管平滑肌细胞 的增殖和迁移而改善血管内皮功能2抗炎、抗氧化作用？他汀类药物具有多效［5］抗炎，抗氧化，抗血小板的作用，它通过减 少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，抑制单核-巨噬细胞的粘附和分泌 功能，抑制血小板聚集和提高纤溶酶的活性，降低C-反应蛋白，减少动脉 粥样硬化过程中的炎症反应，进一步起到稳定斑块的作用他汀类降胆固 醇本身也有抗炎作用近年来的研究发现，动脉粥样硬化斑块由脂质核和 纤维帽组成，脂质核所含的T淋巴细胞释放的Y-干扰素和其他细胞因子 可抑制纤维帽内的平滑肌细胞合成胶原和弹性纤维巨噬细胞吞噬脂质后 形成的泡沫细胞能释放蛋白酶，以分解胶原和弹性纤维由此可见，平滑 肌细胞受抑制易使斑块不稳定普伐他汀可减少巨噬细胞数冃，并抑制其 活性，降低血脂水平和氧化低密度脂蛋口，避免斑块破裂引起血小板凝聚, 导致血栓形成，而不抑制平滑肌细胞的增生，从而减少心血管事件的发生 他汀类药物能抑制诱导型一氧化氮合酶(NOS)和巨噬细胞促炎症细胞因子 TNF-ci、TL-113、TL-6的表达，明显减少肺炎衣原体感染的人类巨噬细胞 IL-8及MCP-1的分泌［6］ o他汀类药物能抑制Y -干扰素诱导的许多细胞类 型的MIIC- II表达，使体内T细胞活性下降，从而抑制炎性细胞因子的释放［7］。
此外，他汀类药物在改善脓毒血症血管炎症作用方面也有明显的益 处Thomsen等［8］观察他汀类药物与5353例细菌感染患者病死率的关系, 认为他汀类药物对细菌感染后的短期病死率没有影响，但是却可以明显改 善细菌感染后30-180 d的病死率他汀类药物主耍通过减少内皮诱发炎 症因子、调节恢复eNOS与1N0S的动态平衡［9］,减少内皮细胞的凋亡， 保护内皮结构和功能的完整，阻断脓毒症的进展3对肾功能的改善作用？他汀类能通过降脂以外的多种作用机制明显改善肾脏的病理改变，发 挥其对糖尿病肾病的肾脏的非降脂保护作用［10］ o在对肾衰患者的肾脏保 护作用他汀类药物除了降脂作用外，还具有抑制肾脏系膜细胞增殖、影响 细胞外基质、改善内皮细胞功能、抑制肾脏血管炎症反应及抗氧化作用、 减轻肾脏肾小管间质损伤、调节肾脏血流、保护足细胞等非降脂作用［11］, 从而降低蛋白尿的水平，改善肾脏功能，延缓肾衰患者肾小球硬化的发展, 在慢性肾功能衰竭的治疗中发挥重要作用他汀类药物具有明显免疫调节 作用，减轻炎症反应，防止血栓形成，抑制核细胞活化核转化4抗肿瘤作用？他汀类药物对肿瘤细胞有直接的抑制作用，他汀类药物可抑制多种肿 瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。
实验表明，洛伐他汀使表达活化Ras蛋 白的人膀胱肉瘤T24细胞系停滞在G1期，G2期延长，并使与增生相关的 核蛋白Ki-67表达下降，上述作用可被加入外源性的甲疑戊酸所纠正近 年研究结果表明，他汀类药物可使结肠癌的发生率降低50%,乳腺癌发生 率也显著降低［12］他汀类药物可以抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋 亡，为恶性肿瘤的抗肿瘤治疗提供了一条新思路不仅如此，另一些研究 发现，他汀类药物可能降低癌症的发病率对他汀类药物降低癌症发病率 的机制尚未完全明了，对于他汀类药物是否可用于预防癌症、降低癌症风 险，我们还需进一步更多的研究5其他作用？他汀类降脂药除了有上述研究较多的作用外，还具有其他多种作用， 包括抗心律失常、改善心理健康、减少系统性硬化病的病变、降低癌症风 险、降低阿尔茨海默病的发病风险、以及抗栓作用等另外，他汀类降脂 药引起的肌炎、肌痛、横纹肌溶解、肝损伤、胃肠道反应等副作用也不容 忽视，临床用药需注意总之，他汀类药物的“多效性作用”尚处于研究 探索阶段，研究结果也并不一致，而且某些非降脂作用可能有害，他汀类 药物的多效性应用需更多循证医学的证据参考文献？[1 ] Ariyarajah V. Dawe DE. Khadem A. Is there a role for statins in atrial fibrillation .Pacing Clin Electrophysiol ,2009, 32(8) : 1063-72.?[2] Paniagua 0A, Bryant MB, Panza JA・ Role of endothelial nitric oxide in shear stress-induced vasodilation of human microvasculature: diminished activity in hypertensive and hypercholesterolemicpatients, circulation, 2001, 103(13):1752-1758. ?[3] Balakumar 卩,Kathuria S, Taneja G, et al. Is targeting eNOS a key mechanistic insight of cardiovascular defensive potentials of statins?. J Mol Cell Cardiol, 2011,24.?[4] Wayman NS, Ellis BL, Thiemermann C. Simvastatin reduces inf arc t size in a model of acute myocardial ischemia and reperfusion in the rat. Med Sci Monit, 2003, 9(5) : BR155-9. ?[5] Forrester JS. Libby P. The inflamination hypothesis and its potential relevance to statin therapy. Am J Cardiol , 2007,99(5) : 732-8. ?[6] Kothe H, Dalhoff K Rupp J, et al. HMG~CoA reductase inhibitors modify the in flaminatory response of human macrophage and endothelial cel Is infected with Chiamydia pneumoniae・ Circulation, 2000, 101:1760. ?[7] 董砚奉，张秀英.他汀类药物非降脂作用临床研究.中国社区 医师,2008, 3(5)： 160-163.?[8] Thom sen RW, Hundborg HH, Johnsen SP, et al. Statin use and mortality witbin 180 days after bacteremia A population~b且sed cohort study.Cirt Care Med, 2006, 34(4):1080-1086. ?[9] Wayman NS, Ellis BL, Thiemermann C. Simvastatin reducesinfarct size in a model of acute myocardial ischemia and reperfusion in the rat. Med Sci Mon it, 2003, 9(5) : BR155-9. ?[10] Khalid Almuti, Rola Rimawi, Daniel Spevack, et a 1. Effects of statins beyond lipid lowering: potential for clinical benefits・ int J Cardiol, 2006, 109(1) :7-15. ?[11] Marshall, Sally M・ The podocyte： spotential therapeutic tapget in diabetic nephropathy. Current 卩harmaceutical Design, 2007, 13(26)： 2713-2720.?[12] Hofmann JA, Kafatos FC, Janeway CA, et a 1. Phylogenic perspective in innate immunity. Science, 1999,284(5418)： 1313-1318.。