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1、结直肠癌肝转移灶消失的临床研究进展摘要结直肠癌是目前最常见的消化系统肿瘤之一，而肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。近年来，随着结直肠癌患者多学科诊疗模式的不断发展，接受术前化疗（或联合靶向药物治疗）后出现肝转移灶消失（DLM）者不在少数，而DLM的诊断及治疗在当前仍然是一个颇具挑战及争议的话题。本文对近年来关于DLM的相关研究进行梳理，主要包括以下4个方面：（1）与DLM出现的相关因素，包括肝转移灶大小及数量、化疗方案和周期及靶向治疗药物、肝转移发生的模式、Ras/Braf状态及原发灶部位。（2）DLM与真正完全缓解（病理完全缓解和持续性临床完全缓解）的关系，以及与病理完全缓解发生的相关预测因素
2、。（3）DLM的临床评估：术前评估包括超声、CT、MRI、PET，术中评估则包括术中探查、术中超声和增强现实。（4）DLM的治疗策略，包括手术治疗、局部治疗和非手术治疗及个体化治疗。部分结直肠癌肝转移患者在非手术治疗过程中会在影像学上出现肝转移灶消失（disappearing liver metastases，DLM）1。本文拟对DLM出现相关的因素、DLM与真正完全缓解的关系、DLM的临床评估以及DLM的治疗策略这4个颇具争议的话题展开论述，以期对该类患者的诊断及治疗提供参考。一、DLM出现的相关因素1肝转移灶大小及数量：现有的临床研究发现，较小的肝转移灶（通常2 cm）与DLM的发生密切相
3、关2,3。在对化疗敏感的情况下，对比大病灶，病灶越小，相同时间内更容易达到DLM状态。3个或更多肝转移灶的存在也与DLM出现的高概率有关3。其可能原因是较多肝转移灶的存在，使得在病灶中出现小病灶的概率更高，而小病灶更容易达到DLM状态。因此，对于存在较多且较小肝转移灶的患者，在进行术前化疗时，应对其进行合理的评估以及密切的影像学随访，以及时发现DLM。2化疗方案、周期及靶向治疗药物：一方面，化疗对DLM的影响主要取决于肝转移灶对化疗药物的敏感性，术前化疗周期的延长与DLM的发生密切相关2,3。de Jong等4指出，每增加1个化疗周期，出现DLM的概率就会增加18%。此外，以奥沙利铂为基础的化
4、疗方案也更容易引起DLM的发生3。另一方面，化疗对DLM出现的影响也可能是由于化疗不良反应而造成的。化疗（如以氟尿嘧啶为基础的化疗方案）可导致肝实质的改变，如肝脂肪变性、脂肪性肝炎以及窦性阻塞综合征等5。这些改变可减轻肝实质与肝转移灶之间的对比，从而阻碍了影像学检查手段对肝转移灶的诊断。目前，术前应用表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抗体和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抗体等靶向药物对DLM的作用尚未完全明确。一项前瞻性研究表明，与贝伐单抗相比，西妥昔单抗似乎在肿瘤缩
5、小方面更有效6。另一项研究也发现，与没有出现DLM的患者相比，具有DLM的患者中，接受包含西妥昔单抗化疗方案者比例更大（P=0.003）7。根据以上研究可以看出，西妥昔单抗相对于贝伐单抗更容易导致DLM的出现。术前化疗方案及周期等相关因素影响DLM的发生，目前对于结直肠癌肝转移患者，转化治疗以46个周期为宜8。长时间的转化治疗，一方面会增加相关并发症发生的风险；另一方面则是引起肝实质的改变，从而使影像学检测肝转移灶的能力下降，导致DLM发生的风险增高。尽管完全影像学缓解是预后良好的相关因素，但在临床上完整切除DLM病灶的技术难度高。因此对于部分病例，转化治疗的终点应为肝转移灶临床上可切除，而不
6、是DLM。3肝转移发生的模式：Owen等2的回顾性研究发现，同时性肝转移患者相较于异时性肝转移患者更容易出现DLM。DLM从一定程度上反映了肿瘤对化疗或靶向药物反应性较好；而传统观念认为，异时性肝转移患者的预后要显著优于同时性肝转移患者9。因此，关于同时性肝转移患者更易出现DLM，目前尚未找到解释这一生物学差异的理论。4Ras/Braf状态：大量研究表明，Ras/Braf突变状态与结直肠癌肝转移患者的不良预后及复发密切相关。Ras和Braf的突变与更短的总体生存期和无病生存期，以及结直肠癌肝转移患者的特定复发模式密切相关。除了预测对抗EGFR单克隆抗体的敏感性外，Kras突变还反映了更具侵袭性
7、的肿瘤生物学特性，预示着肝转移灶切除术后更早、更频繁的复发倾向10。截至目前，在大多数研究中，Braf突变也与接受肝转移灶切除的患者预后较差密切相关11。然而，在现有的关于DLM出现的相关因素中，并未发现Ras/Braf状态对DLM出现的影响，这有待于在今后的研究中更进一步地验证。5原发灶部位：有研究发现，右半结肠癌相较于左半结肠癌，患者死亡和复发风险增加12。盲肠、升结肠和横结肠的胚胎起源于中肠，而降结肠、乙状结肠和直肠则起源于后肠。有研究认为，原发肿瘤位置对预后的影响是基于这些胚胎学差异13。而突变状态（Braf/Ras）和微卫星不稳定性（microsatellite instabilit
8、y，MSI）的差异进一步证实了这一假设。右半结肠癌患者预后不良的可能原因是Ras突变的发生频率较高14。此外，Braf突变也与右半结肠癌有关，可能导致对化疗的反应和预后不良；Braf突变还与无法通过手术治疗的多灶性转移扩散相关12。因此，右半结肠癌的肿瘤侵袭性相较于左半结肠癌更高，当其出现肝转移时，我们有理由相信，在同等条件下其出现DLM的概率更低。但目前的研究并未能验证这一推论。总之，全面了解影响DLM出现的相关因素对于在非手术治疗过程中全面评估患者出现DLM的风险，制定下一步的个体化诊断和治疗方案至关重要。对DLM高危患者进行合理筛选，对其肝转移灶在治疗过程中密切追踪及随访，是DLM规范化
9、诊疗需要首先面对的问题。二、真正完全缓解1DLM与真正完全缓解的关系：一般而言，术前化疗的患者中有5%38%可出现DLM，对于单个转移灶而言，DLM可等同于影像学完全缓解。当然，DLM的发生率会因为术前影像学检查的类型和质量而稍有差异3,15。然而，影像学完全缓解并不意味着真正完全缓解。当术中切除DLM区域时，在多达80%的标本中发现了肿瘤细胞残留16。真正完全缓解包括病理完全缓解（pathological complete response，pCR）（在切除标本中未检测到肿瘤）和持续性临床完全缓解（在随访中影像学上未发现复发）17。在现有的研究中，DLM中出现真正完全缓解的概率为16.7%8
10、0.5%16。2与pCR发生的相关预测因素：真正完全缓解出现的前提是pCR，多项研究表明，pCR是生存期延长和复发风险降低的强有力预测指标，在这些研究中，出现pCR的DLM患者五年生存率及无疾病生存率分别为69.2%76%和35.7%69%，显著高于未出现pCR的患者（分别为8.3%45%和0%19%）18。部分研究者对pCR出现的相关因素进行了探究。Adam等19发现，小转移灶（3 cm）和较低的初始血清癌胚抗原（CEA）水平（30 g/L）的患者更容易出现pCR，这可能与有限的肝内肿瘤负荷有关；年轻患者（60岁）发生pCR的可能性增加。另一项研究也指出，较小的转移灶更容易出现pCR；宏观肿
11、瘤周围较少的微卫星肿瘤沉积也使得DLM更容易达到pCR18。Auer等17在研究中发现，使用肝动脉灌注化学疗法（hepatic arterial infusion，HAI）、无法在MRI检查上看到的病灶以及血清CEA水平正常化均与pCR密切相关。毫无疑问，手术切除后证明为pCR的DLM患者，将获得更长的无病生存期及总生存期18。相关危险因素能帮助预测DLM患者是否出现pCR，对出现pCR可能性小的患者是否能采用更激进的治疗措施，对出现pCR可能性大的患者是否可以避免手术治疗。而我们需要更多的研究去验证相关猜想，以期将个体化治疗应用于不同的DLM患者。三、DLM的诊断及评估（一）术前评估1超声：
12、在术前评估中，尽管超声是最为简便及便宜的影像学检查手段，但其具有操作人员依赖性、患者体位依赖性和脂肪肝的高回声表现，可掩盖转移灶的发现，以及对于30%、多于3个转移灶以及病灶1 cm是CT对DLM术前评估不充分的危险因素26。3MRI：在出现化疗引起的脂肪变性的情况下，MRI是目前最佳的检查方式27。多项研究证实，MRI诊断DLM的准确率均高于CT和PET28,29。此外，MRI还可以通过使用肝特异性MRI和弥散加权MRI来提高肝转移灶的检出率30,31,32。Macera等33对MRI的3种不同成像方式进行比较发现,对比增强（contrast-enhanced，CE）加上弥散加权MRI、CE
13、-MRI和弥散加权MRI的诊断准确率分别为89.2%、76.5%和65.1%。尽管MRI是目前诊断DLM准确率最高的检查手段，但其仍存在一些缺点，如费用较高、容易产生运动伪影以及不适用于所有患者（如幽闭恐惧症、某些植入式设备以及无法遵循屏气命令的患者）等27。因此，相关指南指出，当超声或CT检查不能确定肝转移时，推荐行肝脏增强MRI检查（建议结合肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA）21,23,24,25。4PET和PET-CT：尽管PET扫描对结直肠癌具有很高的灵敏度，特别是伴有远处转移的患者，但它不能取代CE-CT或MRI来定位小病灶。它仅应用于评估可能的肝外病灶或对静脉注射造影剂有绝
14、对禁忌证的患者。此外，化疗的使用降低了具有部分或完全影像学缓解的转移灶中葡萄糖的摄取，从而限制了1 cm的转移灶的检测20,34。PET-CT因能提供解剖学和功能信息，而有利于个性化治疗方案的制定和预测预后，从而逐渐得到普及35。中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2020）21、中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）23、美国国立综合癌症网络指南2018年第2版24及欧洲肿瘤内科学会转移性结直肠癌共识指南（2016版）25建议，不推荐常规应用PET-CT，但对于病情复杂、常规检查无法明确诊断的患者可作为有效的辅助检查。为了解有无远处转移，可推荐使用。但是对于DLM，PET-CT仅在有限的基础上进行了评估，因为只有一小部分研究纳入了接受过PET-CT检查的患者2。因此，在对于DLM的诊断及评估方面，PET-CT的作用仍然有待进一步的研究。综上，尽管CT是目前所推荐的结直肠癌患者术前评估的首选检查方式，但就目前现有的临床研究来看，MRI诊断DLM的准确率却普遍高于CT，因此MRI在DLM的诊断及评估中有较大的潜在应用价值。
