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1、 骨碎补药理作用的研究进展 檀龙颜+马洪娜【摘要】骨碎補具有疗伤止痛、补肾强骨等功效。近年来国内外学者在抗骨质疏松症、骨损伤修复、护牙健齿、免疫功能调节、抗炎作用、抑制重型颅脑损伤细胞凋亡、治疗斑秃和白癜风以及抗癌作用方面取得了一定的研究成果。文章综述国内外学者对骨碎补药理作用研究的进展，探讨存在的问题和前景，为进一步深入研究骨碎补药理活性的分子机制、临床应用和中药现代化开发提供参考依据。【关键词】骨碎补；药理作用；临床应用；研究进展R285【文献标志码】 A1007-8517（2017）11-0066-05Research Progress in Pharmacological Activi
2、ties of Rhizoma DrynariaeTAN LongyanMA HongnaGuiyang University of Chinese Medicine， Guiyang 550025，ChinaRhizoma drynariae can promote the healing fracture and relieve pain， replenish the kidney and strengthen the bones. In recent years， scholars in domestic and overseas have achieved certain result
3、s in anti-osteoporosis， bone injury repair， tooth protection， immune function regulation， anti-inflammatory， inhibition apoptosis of traumatic brain injury， treatment of alopecia areata and vitiligo and anticancer. This paper summarizes the research progress of the rhizoma drynariae in pharmacologic
4、al activities by scholars in domestic and overseas. Also the prospect and lack of current researches in rhizoma drynariae were analyzed. This paper provides references for further in-depth research of the molecular mechanism of rhizoma drynariae pharmacological activities， clinical application and m
5、odern development of traditional Chinese medicine.Rhizoma Drynariae； Pharmacological Activities； Clinical Application； Research Progress骨碎补Drynaria fortunei （Kunze） J. sm.为槲蕨科Drynariaceae槲蕨属Drynaria植物（图1）1。骨碎补以根茎（图2）入药，味苦温，归肝、肾经，具有疗伤止痛、补肾强骨、消风祛斑的功效1。用于跌扑闪挫、筋骨折伤、肾虚腰痛、筋骨痿软、耳鸣耳聋、牙齿松动等症，外治斑秃和白癜风1，为贵州苗族、
6、布依族和仡佬族等少数民族常用药物。骨碎补主要含有黄酮、三萜、酚酸及其苷类化合物，现代药理及临床研究表明，骨碎补具有良好的抗骨质疏松、骨折损伤修复作用、牙齿保护作用、抗关节炎作用、抑制重型颅脑损伤细胞凋亡、调节免疫功能、治疗白癜风、治疗斑秃和抗癌等活性，具有良好的研发和应用前景2-3。现对近年来骨碎补药理作用的最新研究成果进行综述，并对其前景问题等进行探讨，以期为骨碎补的合理开发利用及临床研究提供参考依据。1治疗骨质疏松症骨碎补提取物可通过调节多种代谢途径治疗骨质疏松症。张上上等4利用超高效液相色谱串联质谱（ UPLC-MS/MS） 技术获得对照组、骨质疏松模型组和骨碎补给药组大鼠尿液代谢物谱，
7、并利用主成分分析（PCA）法对尿液中代谢物的变化进行分析。结果显示，与对照组相比，模型组中苯丙氨酸、甲酚硫酸盐及苯乙酰甘氨酸含量显著上调，而肌酸酐、柠檬酸、壬二酸、马尿酸、色氨酸以及吲哚硫酸盐含量明显下调4。这些代谢物主要涉及能量代谢、肠道菌代谢、氨基酸代谢以及脂肪酸过氧化代谢等过程4。对照组和骨碎补给药组中以上9种生物标志物含量无显著性差异，说明骨碎补醇提物可以通过调节能量代谢、肠道菌代谢、氨基酸代谢以及抗氧化损伤等代谢途径来预防糖皮质激素性骨质疏松的形成4。骨碎补提取物能够促进成骨细胞和骨髓间质干细胞的增殖和分化。研究表明，骨碎补提取物可以在骨形成过程中促进成骨细胞的增殖、分化及钙化3，5
8、。宋渊等6利用骨碎补含药血清干预成骨细胞，以细胞增殖率、碱性磷酸酶（ALP，参与骨代谢，反映细胞成骨能力）活性、钙盐沉积量、骨钙素（BGP，成骨细胞分化标志物）分泌量和钙化结节量等为评价指标研究了骨碎补含药血清对成骨细胞的影响。结果显示，成骨细胞增殖率、ALP活性、钙盐沉积量、骨钙素分泌量和钙化结节量均高于空白对照组，表明骨碎补含药血清能够促进成骨细胞的增殖、分化和矿化6。王炼等7利用荧光定量PCR法观察了含不同浓度骨碎补的培养液体外培养大鼠第3代成骨细胞24h、48h、72h后对成骨细胞胰岛素样生长因子（IGF-I）基因表达的影响，发现IGFs可以促进成骨细胞增殖和分化。因此，在成骨细胞发育
9、早期，骨碎补可能通过促进IGF-I的表达来促进成骨细胞的增殖7。此外，骨碎补也能促进骨保护素（OPG）mRNA的表达，且呈剂量依赖型，表明骨碎补可能通过作用于OPG来影响OPG/NF-B受体活化因子配体/NF-B受体活化因子系统，进而影响成骨细胞的增殖和分化8。骨碎补提取物对骨髓间充质干细胞（BMSCs）有保护作用，能促进其定向分化为成骨细胞5。杨丽等9研究了促进SD大鼠BMSCs增殖及BMSCs骨向分化的骨碎补水提液最佳浓度，以 ALP、型胶原（Col）、BGP和钙化结节量等指标评价骨向分化能力，同时观察了骨碎补对转化生长因子1（TGF-1，与骨代谢相关，调控多种间充质来源细胞增殖和定向分化
10、，在成骨分化、骨基质合成和骨重建中发挥重要的作用）、骨形态发生蛋白2（BMP-2，诱导成骨细胞分化和体外成骨，启动BMSCs成骨过程）表达的影响，以探索药物促BMSCs 骨向分化的分子机制。结果表明，骨碎补水提液促进BMSCs增殖的最佳浓度为5gmL-1，促进BMSCs骨向分化的最佳浓度为50gmL-1；与对照组相比，骨碎补水提液能够显著提高ALP活性、Col和BGP的表达量、以及钙化结节量；此外，骨碎补水提液能有效上调TGF-1和BMP-2的表达水平9。所以，骨碎补可能通过TGF-1和BMP-2的表达上调促进BMSCs的骨向分化9。此外，刘国岩等10-11利用添加骨碎补的培养基培养大鼠BMS
11、Cs，分别通过ALP染色和Col免疫组化染色检测骨碎补促进BMSCs骨向分化能力，同时通过RT-PCR方法检测趋化因子CXCL12（参与组织损伤及骨损伤修复）和核心结合因子1（Cbf-1，促进成骨细胞分化）的表达量水平。结果显示，与空白对照组相比，骨碎补能够显著提高各指标水平，表明骨碎补能够促进BMSCs的增殖和分化10-11。 骨碎補提取物可通过抑制骨转化率的方式治疗骨质疏松症。雌性大鼠卵巢切除后，雌激素水平下降，骨转化率增加，进而骨密度下降导致骨质疏松症5。田刚等12将雌性大鼠分为对照组、假手术组、模型组、阳性对照组和骨碎补组等5组，假手术组大鼠摘取卵巢周围少许脂肪组织，模型组、阳性对照组
12、和骨碎补组大鼠摘取双侧卵巢。待手术进行后1个月，阳性对照组和骨碎补组分别给予己烯雌酚和骨碎补水煎剂等量灌胃，对照组、假手术组和模型组给予以上2组给药量等量的蒸馏水灌胃12。3个月之后，与模型组相比，骨碎补组大鼠胫骨的骨小梁体积百分比（衡量骨量水平）明显升高，而骨小梁吸收表面百分比（判断破骨细胞活性）、骨小梁形成表面百分比（判断成骨细胞活性）和骨小梁矿化率和骨皮质矿化率等指标明显下降，同时，外周血清中白介素-1（IL-1）（激活和维持破骨细胞活性）、白介素-6（IL-6）（间接刺激破骨细胞活动和骨吸收）和BGP含量降低，但降钙素（降低血钙、维持钙平衡、抑制骨吸收及减少活化破骨细胞数量）含量升高1
13、2。以上结果表明，骨碎补对卵巢切除所致的骨的高转换有明显的抑制效应，同时通过降低外周血清中IL-1、IL-6和BGP含量，提高降钙素含量来达到治疗卵巢切除所致大鼠骨质疏松症的目的12。2骨损伤修复骨碎补提取物通过促进新生骨的发育达到修复骨损伤的目的。张志慧等13采用锥体束（CBCT）技术观察了骨碎补水煎剂对12例下颌骨部分缺损进行牵张成骨术后病人牵引区新骨形成的情况。结果显示，治疗4周后，骨碎补治疗组两侧骨断端与牵开间隙无明显界限，但常规治疗组两侧骨断端边缘明显可见；治疗8周后，骨碎补治疗组新生骨组织完全钙化，牵开区新生骨与正常骨的骨密度值相近，正常骨与新生骨无明显界限，能形成完整的骨髓腔，但
14、常规治疗组骨皮质不能完全钙化，新生骨与正常骨间有明显的界限，骨髓腔结构不完整13。此外，骨碎补治疗组的骨密度值在整个治疗过程中明显高于常规治疗组。这些结果表明，骨碎补能够促进牵张区新骨形成的速度和质量，提高下颌骨牵张成骨的治疗效果13。陶巍14研究了骨碎补水煎剂对成人踝骨骨折的治疗情况，对110例踝骨骨折患者采取切开内固定术进行复位，治疗组术后第2天治疗组给予口服骨碎补水煎剂，对照组不服用促进骨折愈合药物，两组共治疗8周。结果显示，治疗组骨折的平均愈合时间明显短于对照组，且治疗组的有效率高于对照组14。因此，骨碎补对于骨折具有明显的修复作用，临床疗效确切。3护牙健齿骨碎补提取物能够促进牙周膜成
15、纤维细胞的增殖，同时增加牙槽的骨密度，有利于牙齿等的保健。丛淑敏等15研究了骨碎补对大鼠正畸牙移动过程中骨密度的影响，发现骨碎补水煎液灌服组大鼠的牙移动距离和牙槽骨密度均大于生理盐水灌服组大鼠，表明骨碎补能够加速正畸牙的移动，同时能够减缓牙槽骨密度的降低。刘凤英等16研究了骨碎补对人牙髓、牙龈、牙周膜成纤维细胞体外增殖的影响，发现100gmL-1为骨碎补促进成纤维细胞增殖的最佳浓度，且在该浓度下细胞的总蛋白合成效果最显著。这些研究结果为骨碎补应用于牙周组织工程提供了新的理论依据3。4免疫功能调节骨碎补提取物可通过提高免疫因子数量及免疫相关指数提高机体的免疫力。何冠兰等17研究了骨碎补乙醇提取物
16、对小鼠免疫抑制的调节作用。将小鼠分为正常对照组，模型组，阳性药左旋咪唑组，骨碎补乙醇提取物高、中、低剂量组。正常对照组和模型组分别给予生理盐水17。腹腔注射环磷酰胺造模成功后，连续灌胃20d后，与模型组相比，骨碎补乙醇提取物各剂量组的胸腺指数、吞噬指数、外周血白细胞、红细胞、血红蛋白、淋巴细胞百分率、乳酸脱氢酶和酸性磷酸酶等指标显著升高，在中、高剂量组中，脾脏指数、白细胞介素2（IL-2）、干扰素（IFN-）含量显著升高，在高剂量组中，廓清指数K和肿瘤坏死因子-（TNF-）含量显著升高17。因此，骨碎补乙醇提取物对环磷酰胺导致的小鼠免疫抑制的调节可能是通过保护吞噬细胞和体液因子的非特异性免疫功能进行的17。张冉令等18观察了骨碎补对气管切开插管留置大鼠肺组织中-防御素-2 m
