血友病及关节病：病理生理学,评估及治疗2

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1、血友病及关节病：病理生理学，评估及治疗2血友病及关节病：病理生理学，评估及治疗引言血友病是一种与x染色体相关的遗传凝血障碍疾病，发病率约为一万 分之一血友病最普遍的形式为缺乏凝血八因子（甲型血友病），约占 病例的80% o缺乏凝血因子九因子（乙型血友病）的病例约占20%2。其他遗传凝血障碍包括血管性血友病及其它凝血因子缺乏，不过 这类疾病通常不属于血友病3。传统上，根据凝血因子缺乏程度与普通人 群情况的比较结果，将血友病分为“轻度”，“中度”及“重度”三个程度 （见表1） 4。血友病患者有较明显的关节积血（尤其膝盖，脚踝以及手 肘关节），软组织血肿，淤血，腹膜底出血，脑出血及术后出血等风险。

2、通常重症患者的临床症状更为常见，此外，虽不普遍，该群体出血及肌肉 骨骼的问题也相对较高4。血友病的治疗以经常性预防为主（尤其中度及 重度病症），旨在减少出血频率，降低严重程度。如病人出血或疑似出血， 则需进行治疗。可采取替补疗法，通过静脉输液补充所缺的凝血因子,降 低出血风险。凝血因子输液可作为预防疗法常规进行，也可用作急性出血 的急救措施6。值得一提的是，由于费用问题，或因缺乏特别护理，替 补疗法的应用在很大程度上仅局限于发达国家。发达国家的儿童成长期间, 肌肉骨骼状况相对较好，然而，在发展家及资源匮乏地区，广大患者 的情况却不大理想。治疗出血可用其他药物，包括抗纤维蛋白溶解药（用 于甲型及

3、乙型血友病）和去氨加压素等药物（仅用于轻度甲型血友病）7。患者应避免使用影响血小板功能的药物（虽则在特定情况下可以 使用这类药物），患者还应避免从事可能导致外伤的运动（但是，建议进 行适宜的锻炼，如骑自行车，以保护关节）8o血友病患者的情况牵涉到许多合并症，因此其治疗护理较为复杂。通 常周期性血友病引发的关节问题，如慢性滑膜炎及退变性关节炎，较易导 致合并症9, 10o关节的经常性出血可以导致骨骼牛长异常，影响四肢长 度5。由于关节病促使关节活动减少，其他活动也受阻碍，患者骨质疏松 的风险也较高口。肾出血及尿血也颇受关注，抗纤维蛋白溶解药引发的 血栓可能导致肾梗阻。血液传染病毒性感染等合并症的

4、用药也会对肝肾造 成经常性损伤5,12。过去未能保证无菌输血，许多血友病患者在输血过 程中感染乙肝，丙肝及HIV病毒。输血中的感染大大增加终末期肝病及肝 硬化的风险，从而增加了获得肝癌的风险13o虽然血友病与癌症有直接关联这一说法尚存争议，对患有恶性 肿瘤的血友病患者进行诊治仍是i大问题14 O补充缺乏的凝血因子可以有效治疗血友病，然而20 - 30%的甲型血友 病患者及5%的乙型血友病患者分别会对凝血八因子及凝血九因子产生阻 抑抗体，次人影响替补疗法的效果15o预后较差，生活质量下降以及治 疗费用上升则会导致严重的并发症16 o长期如此，周期性关节积血及软组织血肿引发的并发症又会导致严重 的

5、关节病，关节挛缩及假肿瘤，从而导致慢性疼痛及残疾等健康问题，造成患者的牛活质量下降。血友病引发的疾病中，最易导致患者发病 就是关节病，因此预防关节病是治疗中的关键5,17。尽管合并症繁多，只要治疗得当，血友病患者依然可以享有相对止常 的寿命以及非常健康的生活18-21O耍使治疗有效，血友病患者随着年 纪增长就要更加关注健康，警惕诸如心血管疾病，癌症，肾功能衰竭等健 康问题19, 20, 2乙23。由于血友患者里老年患者越來越多，平均年龄也越 来越大，合并症的发病率及高危患者的数量也在不断增长。由丁L友病患 者的牛存率持续得到改善，如何治疗合并症，合并症对患者有何影响，这 些问题在今天变得尤为重

6、要19, 20, 24o血友病与合并症共存的情况使得 临床诊治的决策的更为重要，而目前，指导内科医生诊治慢性合并症的资 料寥寥无几。鉴于这一情况，本论文旨在探讨血友病的关节合并症以及相 关处理方法。血友病及关节病：背景作为血友病的一种并发症，关节病的发病在重度血友病患者当中非常 普遍，主要由关节内周期性出血引发，可致残；中度血友病亦可并发关节 病，而严重血友病患者更容易出现关节病以及关节活动范围（ROM）下降等 问题25o年龄增长及体重指数上升也是导致关节活动范I韦I受限的因素25o重症病患之中，经常性出血，抑制剂的使用，以及关节整形， 都有可能导致关节活动范围下降25o来自美国国家公共卫生监

7、管工程， 通用数据采集（UDC）的数据显示，与轻度中度血友病患者相比，重度患 者更有可能出现“标靶关节”（6个月内反复出血超过四次的关节）。重度， 中度，轻度血友病患者标靶关节出现的频率分别为33.1% ,18.8%与5%26o在不采用预防疗法的情况下，患者最易受到影响的部位依次为膝盖 (所占比率为45%),手肘(30%),脚踝(15%),肩膀(3%)以及手腕(2%) 80当 今，至少在接受预防疗法的患者中，情况有了改变，脚踝关节成了最易出 血的部位27o这是由于目前预防养生法及家庭疗法使患者能够更为活跃 地进行高强度的运动或活动，于是脚踝成了最易受伤的关节27o严重血 友病患者中，首次关节出

8、血通常在2岁左右时发生。如得不到充分治疗， 到了 20岁时这些患者就会有血友病性质的关节病28o关节内急性岀血使 得骨髓及滑膜腔的压力增大，患者疼痛剧烈，而且会导致缺血性骨坏死(髄 关节出血后股骨头尤其容易坏死)5。周期性出血常导致慢性滑膜炎，滑 膜、软组织和骨头损伤8。如治疗不当，患者早在在青少年初期就会出现 多种临床症状：疼痛，肿胀，关节活动范围下降，从而严重影响其健康和 生活质量21, 28 o血友病与关节病：病理生理学血友病性关节炎有三个发展阶段29:1. 急性关节积血2 慢性滑膜炎3.退变性关节炎关节积血后，关节滑膜吸收血液的能力不足，周期性关节内出血会产 生滑膜无法去除的血液分解物

9、，红血球中血红蛋白的关键物质一一铁，是 促使滑膜发炎的重要因素29o血液分解物中富含铁份的血黄铁质往往能 促进白介素白介素6等促炎细胞因子及肿瘤坏死因子的产生30, 31, 另一方面，血友病性滑膜炎患者中的滑膜组织发牛改变，出现能够导致细 胞扩增的鼠双微体等基因，血黄铁质会激活这类基因32。滑膜充血肿胀, 炎症细胞大量聚集，关节表面的血管和膨胀组织较易受到影响，从而更有 可能导致进一步的关节积血。形成出血发炎的恶性循环29, 33（如图一所 示）。更严重的是，此过程释放出来的炎症介质干扰关节软骨的正常养护。 血液与软骨直接接触，加上滑膜炎症，都会对关节软骨造成损伤34, 35o 有证据表明，软

10、骨与血液的接触即使非常短暂，从长远看也会对软骨造成 损害33,34。血友病性关节病患者常有明显的炎症，滑膜也过于肥大，这 与风湿性关节炎的病理机制较为相似；在两种病症中，透明软骨逐渐恶化 的情况也基本一样，这一进程平行发展，最终导致关节完全损毁33, 36o图一关节积血滑膜炎关节积血慢性永久循环29。血友病及关节病：评估必须对关节，步伐，动作，肌张力，残疾度，疼痛度及肿胀度进行临 床评估，以便对慢性滑膜炎作出适宜的诊疗。传统上通过临床检查及常规 向射线进行血友病性关节病的诊断，射线成像能充分显示骨肪增生，关节 间隙狭窄以及骨质疏松等中晚期关节病患者骨骼的变化，然而，在不可逆 的软骨损伤发生前，

11、射线检查对早期软骨变化的灵敏度相对较差17, 37, 38o要检测出早期的软骨变化，其它影像方法则更见效果。当前核磁共 振成像（MRI）在确定软组织变化方血尤其精准，是诊断血友病性关节病 的最佳方式39。核磁共振能准确探测出滑膜肥大及关节渗漏，这两种症 状在关节病的个阶段都非常普遍。最近的一项前瞻研究显示，在发现严重 血友病男童患者中的关节畸形方面，核磁共振比射线成像更加敏感17o 然而，核磁共振的使用依旧有限，其缺点包括：费用较高，使用不便，儿 童不易安静配合，口无法将活性滑膜与非活性滑膜区分开來等38, 40o 使用超声造影有助于观察滑膜改变，其优势在于简单，便宜，方便，且不 含辐射41-

12、43。可运用临床及成像等好几种评分手段对血友病患者的关节进行评估。 根据吉尔伯特(Gilbert)的描述，世界血友病联盟(WFH)制定的评分系统以 包含六种指标的临床评估为基础，对严重血友病性关节病的多项关键参数 进行评估44o然而，由于存在一些缺点，例如对于轻中度患者身上细小 的变化，其信度，效度及灵敏度尚未得到权威认可，该评分系统还得经过 一定修止。目前经过修止的临床评分系统为血友病关节健康评分系统(HJHS)(见表二)45o彼得森放射影像评分系统(The Pettersson score) 46及欧洲核磁共振标准47应用于造像技术领域，参照总体评分得出个 体分数。阿诺德希尔加纳评分系统(

13、The Arnold - Hilgartnerscore) 48及丹佛核磁共振评分标准49主要针对患者身上发生的最 大的变化进行评估。国际核磁共振的子群制定出了一个统一评分系统，旨 在为血友病性关节病世界范I韦I内的核磁共振数据比较提供方便50 o血友病与关节病：治疗出血的治疗处理理想的血友病性关节病治疗应该是尽早预防并在变性疾病开始之前 对急性关节岀血进行治疗& 17, 29, 51o补充所缺的凝血因子浓缩液是关 节出血的早期治疗方式。相关凝血因子的补充应保证充足的剂量，维持 时间也要足够长久，以便有效止血并防止复发52o然而，尽管替补疗法 确有效果，关节内出血(尤其对重度血友病患者来说)，

14、仍是血友病性关 节病的一大症状。儿童患者使用凝血因子浓缩液不但可以防止关节出血，还能保证关节 生长良好，对严重患者效果更好17, 53 -61o世界卫生组织57, WFH8 以及许多国家的科学组织推荐将预防疗法作为重度血友病患者治疗的首 选方法。美国国家血友病基金会的医学科学咨询委员会最近也将预防疗法 推荐为所有年龄层次的重度血友病的标准疗法62o目前有四个类型的预 防疗法（见63）：1. 基于年龄的一级预防疗法：于明显的临床关节出血前始于2岁或2岁以前的持续，长期的治疗。此处“持续”指每年52周（至少每年46周）的治疗，一直维持到成年。2. 基于首次关节出血的一级预防疗法：于关节损伤开始前适

15、用于任何年龄段的持续，长期的治疗。3. 二级预防疗法：一级疗法标准以下的持续，长期的治疗。4. 短期预防疗法：对先兆出血或出血的短期治疗。普遍认为自幼年起补充相关凝血因子浓缩液的预防疗法在防止和（或） 降低关节病及关节出血的风险方面效果最好17, 59, 60, 61, 63? 64。然而， 理想剂量多少为宜，如何安排时间，什么时候补充，这些预防疗法中的问 题依旧悬而未决。为达最佳效果，目标因子剂量应大于>l%62,要达到这个效果，可以隔天一次或每周三次按每公斤25 - 50IU 的水平补充凝血因子八17,或者每周两到三次按每公斤40 - 100 IU的水 平补充凝血因子九62。根据因子浓缩液的半衰期可以算出应该补充的剂 量，不过这也因人而异，也可以根据出血情况酌情增加65o对比显示， 中大剂量的日常补充有相当稳定的效果，较少剂量的日常补充下，每年仍 会有几次出血，但所耗费的浓缩液也大大减少了66。而且，度身定制的 治疗方案也比传统的预防疗法节省因子浓缩液59。一级预防疗法何时终止还是个问题，也没什么学者对此有过研究。重 度血友病患者预防疗法的回顾性分析显示，关节未见出血，或关节出血较 少的一些患者，可在成年后终止预防疗法，转而实行按需治疗67, 68o丹 麦与荷兰四年跟踪随访的研究成果显示，自童年期接受预防疗法的