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1、*1精选课 件Click to edit Master title style从肾科的角度看ACEI(雷米普利)的临床应用北京协和医院 肾内科李 航蛋白尿是2型糖尿病死亡的独立危险因素2精选课件在lgA N病人中应用低蛋白饮食加ACEI对于蛋白尿及肾功能不全的效果1975 1980 1985 19901512 9 6 3 0 0 2 610低蛋白饮食ACEI1/血浆肌苷酸(1000)蛋白尿(g/day)3精选课件CKD患者心血管疾病死亡风险的增加在微量蛋白尿期即开始Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Am J Kidney
2、Dis 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290.4精选课件2007ESC/ESH 高血压指南强调对肾脏疾病的治疗Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187 只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开始药物治疗5精选课件如何监测患者肾脏情况的改变血尿 PK 蛋白尿微量白蛋白尿 PK 显性白蛋白尿ACR（尿白蛋白/尿肌酐） PK 尿白蛋白排泄率尿总蛋白/尿肌酐 PK 24小时尿蛋白定量血肌酐 PK 肾图 PK eGFR留24小时尿法 PK 公式法6精选课件内容提要RAS参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作
3、用机制组织型ACEI对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病ACEI与高血压肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与ARB联合治疗7精选课件内容提要RAS参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制组织型ACEI对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病ACEI与高血压肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与ARB联合治疗8精选课件M 浸润和激活血管紧张素二 II蛋白尿 Cytokineprouction TGF- and ECM Pgc Endothelial and mesangial cell exposure to sh
4、ear stress/stretch炎症 PAI-1 醛固酮 ECM 退化 肾小管间质纤维化 ECM 聚集小球细胞的直接损伤RAS参与肾脏病的发病机制9精选课件ACEI的肾内效应肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压下降白蛋白排泄率下降入球小动脉阻力下降出球小动脉阻力上升肾小球毛细血管内压升高系统血压正常或升高5/6肾切除肾脏血液动力学改变RAS参与肾脏病的发病机制10精选课件组织RAS对肾脏的作用肾素血管紧张素系统（RAS)ACE的分布循环（血浆）局部（组织）急性和短期效应心血管/肾脏平衡长期效应局部“器官适应”非肾脏依赖的活化11精选课件高度脂溶性，容易穿透到各种组织脏器可同时与组织
5、ACE的两个活性位点结合人内皮细胞ACE结构示意图内皮细胞胞浆细胞膜2个活性位点多肽链细胞外部分Soubrie F, Alhenc-Gelas R, et al. Proc Natl Acad Sci 85, 9386-90 (1988) 雷米普利：组织特异性ACE抑制剂12精选课件雷米普利：组织特异性ACE抑制剂赖诺普利 依那普利 卡托普利 雷米普利雷米普利拉依那普利拉卡托普利脂溶性酶结和力组织亲和力组织ACE抑制酶结合力脏器保护13精选课件内容提要RAS参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制组织型ACEI对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病ACEI对心
6、血管高危患者的肾脏保护ACEI与ARB联合治疗14精选课件ACEI与非糖尿病肾病ACEI保护非糖尿病患者肾脏里程碑试验研究药物剂量P值持续时间REIN雷米普利5-10mg/qdP=0.033.5年AIPRI贝那普利10-40mg/qdP0.0013年15精选课件*16精选课 件Click to edit Master title styleREIN (雷米普利治疗肾病疗效研究) “评估雷米普利对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降和终末期肾衰风险影响的随机、安慰剂对照试验” from the G.I.S.E.N. group (Gruppo Italiano di Studi Epi
7、demiologici in Nefrologia). In Lancet 1997 ; 349 : 1857 - 63目的 :比较雷米普利和安慰剂治疗，对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降（GFR）的影响以及24小时尿蛋白含量，终末期肾性事件加心血管事件和死亡预先分层:- 分层 1 : 1.0 2.9 g/24 h (蛋白尿)- 分层 2 : 3.0 g/24 h (蛋白尿)REIN研究设计17精选课件设计 :随机、双盲、安慰剂对照主要入选标准:患有慢性肾病和持续蛋白尿的血压正常患者或高血压患者主要终点 :肾小球滤过率 (GFR)的降低 次要终点 :蛋白尿程度基线血清肌酐升高1倍
8、的时间或终末期肾病进程 主要心血管并发症 总体死亡率和心血管死亡率REIN研究设计18精选课件REIN 试验设计入选病人 (n=352)分层 1:蛋白尿 1-2.9 g/day (n=186)分层 2:蛋白尿 3 g/day (n=166)随机 (n=166)雷米普利(n=78)安慰剂 (n=88)进行最终GFR分析的病人 (n=56) 进行最终GFR分析的病人 (n=61) The GISEN Group. Lancet 1997;349:1857-1863.19精选课件REIN 分层 2 组结果p = 0.0001mean S.E.肾功能雷米普利常规治疗p = 0.02生存率The GIS
9、EN Group. Lancet 1997;349:1857-1863.未到达联合终点病人数随访（月）00.20.40.60.81Ramipril (n = 56)Conventional (n = 61)GFR decline (mL/1.73m2/min/month)20精选课件REIN 结论& 对于蛋白尿性、慢性非糖尿病性肾病的患者，雷米普利能够减慢肾功能衰竭的速度，而且具有良好安全性.& 在分层1组中，雷米普利可降低向终末期肾病、蛋白尿3 g/day进展的风险& 雷米普利对肾脏的保护作用不仅仅来自于降压带来的益处，提示可能有其他作用机制（非血压依赖性）. & 在分层2组中，雷米普利 :
10、- 延缓GFR的下降、降低血清肌酐升高1倍或向终末期肾病进展的联合风险 (核心研究).- 显著改善对透析的需求 (随访研究).21精选课件*22精选课 件Click to edit Master title styleMICRO HOPE(心脏后果预防评价中的微量蛋白尿, 心血管和肾脏预后)在糖尿病高危患者的常规治疗中添加雷米普利和/VitE是否能够降低肾脏和心血管事件发生率?MICRO HOPE 设计研究设计 :HOPE子研究随机, 双盲样本数 :3654 糖尿病患者*- 77 (在SECURE研究中使用雷米普利 2.5 mg/天)3577 糖尿病患者随机 :雷米普利 10 mg/day n
11、 = 1808安慰剂 (i.e. no ramipril) n = 1769Total n = 3577随访 :4.5年* 无蛋白尿/显著肾病变、高血压、高血钾或其他严重肾病23精选课件MICRO HOPE 终点 肾脏终点 基线为微量蛋白尿的患者显著肾病变的发展 基线无微量蛋白尿的患者微量蛋白尿的发展 心血管终点 综合（MI/中风/心血管）死亡 (+ 单项分析) 总死亡率 血管重建 稳定型心绞痛/不稳定型心绞痛（包含住院） 心衰 (包含住院）24精选课件Ramiprilp = 0.02Placebop = 0.001MICRO HOPE 肾脏终点: 相对风险率下降：显著肾病变-24%, 综合微
12、血管事件-16 %平均白蛋白：肌酸酐随访（年）25精选课件MICRO HOPE 心血管终点: 相对风险降低. 综合预后（心梗/中风/CV死亡） - 25% . 单项终点:- 心梗 - 22%, - 中风 - 33%, - CV 死亡 - 37%雷米普利安慰剂p = 0.0004-25%综合心血管预后 单项心血管预后到达综合终点（心梗/中风/CV死亡）病人比例%26精选课件尿白蛋白排泄率的正常范围测量方法定义试纸法24hr尿蛋白定量（mg）24hr白蛋白尿定量（mg）定时留尿(AER) （g/min）次尿A/C(g/mg ;mg/mmol)尿白蛋白肌酐比率(ACR) 正常150302030（2.
13、5）微量白蛋白尿300200300(25)27精选课件对于广泛的老年糖尿病高危患者，雷米普利能显著预防:微血管事件 (肾病，视网膜病变)主要心血管预后 (死亡，心梗、中风)血管重建、心衰.MICRO HOPE 总结 结论“雷米普利对于高危糖尿病患者有肾脏和血管保护作用”28精选课件*29精选课 件Click to edit Master title style持续单独使用替米沙坦及与雷米普利联合应用的全球目标试验ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Tria
14、lONTARGET研究设计随机、双盲、多中心、平行对照研究分为3组，共入选25620例患者替米沙坦80mg入选病人数n=8542雷米普利10mg入选病人数n=8576替米沙坦80mg+雷米普利10mg组入选病人数n=8502随访时间：研究共随访了56个月研究终点：主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件；次要复合终点：HOPE研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-5930精选课件联合治疗不优于雷米普利单药治疗随访年Cumulative Hazard Rates0.00.05
15、0.100.150.200.2501234雷米普利替米沙坦+雷米普利# at Risk1年2年 3年4年雷米普利85768214783274737095联合治疗85028134774073777023The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-5931精选课件提前终止研究的原因联合治疗vs.雷米普利雷米普利N=8576联合治疗N=8502联合治疗 vs. 雷米普利RR P低血压1494062.750.0001昏厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.73
16、0.30肾损伤60941.580.0050所有终止研究的患者209924951.200.0001The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-5932精选课件ACEI+ARB联合治疗在ONTARGET研究发布之前，CALM、COOPERATE等研究显示，ACEI和ARB的联合治疗能够更好的保护肾脏，减少蛋白尿。ONTARGET研究结果公布显示，联合治疗并没有带来进一步的益处，反而增加肾损伤、低血压症状的发生。联合治疗在肾病中应用的研究样本量均较小，说服力有限，有待于今后在大样本人群中进一步探讨。33精选课件Arch. Intern. Med. 200034精选课件*35精选课 件Click to edit Master title style优化阻断RAS制剂的治疗 2007欧洲高血压指南和中国ACEI专家共识推荐：噻嗪类利尿剂ACE 抑制剂-阻滞剂血管紧张素受体拮抗剂钙拮抗剂-阻滞剂ACEI + CCBACEI + CCBACEI + ACEI + 利尿剂利尿剂降压达标降压达标 ，降低长期心血管风险，降低长期心血管风险联合
